ΜΙΚΡΟΒΙΩΜΑ ΚΑΙ ΜΙΚΡΟΒΙΟΓΟΝΙ∆ΙΩΜΑ
Το ανθρώπινο σώμα είναι μια μεγάλη δεξαμενή μικροοργανισμών. Ο γαστρεντερικός σωλήνας με pH 5,7 – 6,7 και θερμοκρασία 37 – 37,2 CO είναι ένα ιδανικό περιβάλλον για την ανάπτυξη πολλών μικροοργανισμών.(1,2) Ο αριθμός των μικροοργανισμών αυτών ανέρχεται σε 100 τρισεκατομμύρια, αποτελεί μια βιομάζα περίπου δύο κιλών,(3,4) και περιγράφεται με τον όρο «μικροβίωμα». Πάνω από το 99% των μικροοργανισμών αυτών είναι αναερόβιοι και αυτό οφείλεται στην περιορισμένη διάθεση οξυγόνου στο έντερο. Η μεγαλύτερη πυκνότητα των μικροοργανισμών βρίσκεται στο παχύ έντερο όπου υπολογίζονται στα 1012 κύτταρα ανά κυβικό εκατοστό μάζας. Η πλειοψηφία των μικροοργανισμών του εντέρου ανήκει σε 4 φύλλα: Τα Firmicutes, τα Ακτινοβακτήρια, τα Πρωτεοβακτήρια και τα Βακτηριοειδή. Οι δύο κύριες ομάδες είναι τα Firmicutes και τα Βακτηριοειδή, όπου κάθε μια τους περιλαμβάνει πάνω από 1000 είδη.(5) Το σύνολο των γονιδίων στο μικροβίωμα είναι 100 φορές μεγαλύτερο από το ανθρώπινο γονιδίωμα και περιγράφεται με τον όρο «μικροβιογονιδίωμα» (microbiome).
Παλαιότερα θεωρούσαν ότι τα γονίδια των μικροοργανισμών του εντέρου κωδικοποιούν λειτουργίες που επηρεάζουν ευνοϊκά τον μεταβολισμό των υδατανθράκων ή την ανοσία (φυσική και επίκτητη) αλλά πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι το μικροβίωμα έχει σημαντική συμμετοχή τόσο στην υγεία όσο και τη εκδήλωση νόσων.(6,7)
Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΩΝ ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΩΝ ΤΟΥ ΠΕΠΤΙΚΟΥ ΣΩΛΗΝΑ ΣΤΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟ
To μικροβίωμα του εντέρου επηρεάζει αρκετές βιολογικές λειτουργίες του σώματος, και ο χαρακτηρισμός του αποτελεί πεδίο εντατικής έρευνας τα τελευταία χρόνια. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι το μικροβίωμα δεν συμμετέχει μόνο στη διαδικασία της διάσπασης της τροφής και της ανοσίας αλλά έχει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του μεταβολισμού σε υγιείς και ασθενείς.(6,7) Σημαντική βοήθεια στην κατανόηση της σχέσης του μικροβιώματος με τον μεταβολισμό έδωσαν νέες τεχνικές ανάλυσης των γονιδίων των μικροοργανισμών του εντέρου (8) και η χρησιμοποίηση ποντικιών με πεπτικό σωλήνα χωρίς μικροοργανισμούς. Τα ερευνητικά ευρήματα των τελευταίων ετών υποδηλώνουν ότι οι μικροοργανισμοί που αποικίζουν τον εντερικό σωλήνα παίζουν σημαντικό ρόλο σε παθήσεις όπως η παχυσαρκία, τα καρδιοαγγειακά νοσήματα και ο σακχαρώδης διαβήτης. Παρατηρήσεις σε πειραματόζωα και ανθρώπους δείχνουν ότι η παχυσαρκία και ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (Σ∆2) συνδέονται με αλλαγή της σύνθεσης των βακτηριδίων του εντέρου που χαρακτηρίζεται με τον όρο «δυσβίωση». Μεγάλες μεταγονιδιακές μελέτες σε ανθρώπους δείχνουν σημαντικές συσχετίσεις ορισμένων βακτηριδίων του εντέρου με συγκεκριμένα γονίδια και αντίστοιχες επιδράσεις σε μεταβολικές οδούς, συμβατές με τον Σ∆2.
Γνωρίζουμε ότι διατροφή πλούσια σε φυτικές ίνες βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη σε λεπτόσωμα και παχύσαρκα άτομα με διαβήτη.(9) Στην ευνοϊκή αυτή επίδραση φαίνεται ότι συμβάλλει το μικροβίωμα στο παχύ έντερο. Εκεί βακτηρίδια, με ένζυμα που παράγουν, διασπούν φυτικές ίνες οι οποίες δεν πέπτονται στο ανώτερο πεπτικό, όπως η σελουλόζη, η λιγνίνη και οι διαλυτοί ολιγοσακχαρίτες. Αυτή η δράση οδηγεί στην παραγωγή λιπαρών οξέων με βραχείες αλυσίδες (ΛΟΒΑ), το βουτυρικό, το προπιονικό και το οξεικό. Τα ΛΟΒΑ διαχέονται στην κυκλοφορία μέσω ειδικών μεταφορέων και ενεργούν ως σηματοδοτικά μόρια συνδεόμενα με υποδοχείς που συμπλέκονται με G-πρωτεΐνες, όπως ο Gpr41 ή FFAR3 (free fatty acid receptor 3), και o Gpr43 ή FFAR2.(10). Οι υποδοχείς αυτοί εκφράζονται σε πολλές κυτταρικές ομάδες, στις οποίες περιλαμβάνονται τα επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου, τα λιποκύτταρα και τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος.
Πρόσφατα δείχθηκε ότι ποντίκια στα οποία λείπει ο Gpr43 είναι παχύσαρκα ακόμα και όταν διατρέφονται φυσιολογικά, ενώ όταν υπερεκφράζουν αυτόν το υποδοχέα στον λιπώδη ιστό παραμένουν λεπτά ακόμα και όταν λαμβάνουν πλούσια σε θερμίδες διατροφή. (11) Η ενεργοποίηση των υποδοχέων Gpr43 αυξάνει την ευαισθησία στη δράση της ινσουλίνης μέσω διέγερσης της έκκρισης του εντερικού πεπτιδίου GLP-1.(12) Ο υποδοχέας Gpr43 δεν εκφράζεται στο ήπαρ ούτε στους μύες και μάλλον ο προερχόμενος από το λιπώδη ιστό τροποποιεί τον μεταβολισμό συνδεόμενος με τα ΛΟΒΑ που προέρχονται από το έντερο. Τα ως άνω στοιχεία υποδηλώνουν ότι τα βακτηρίδια του εντέρου μέσω των ΛΟΒΑ αποτελούν αφενός ρυθμιστές του μεταβολισμού και αφετέρου πηγή ενέργειας, αφού αποτελούν το 5% – 10% της ενέργειας σε υγιείς ανθρώπους.
ΜΙΚΡΟΒΙΩΜΑ ΚΑΙ ΦΛΕΓΜΟΝΗ
Η σύγχρονη επιδημία της παχυσαρκίας αποτελεί σημαντικό παράγοντα για την αύξηση του Σ∆2, καθώς πάνω από 80% των ατόμων με Σ∆2 είναι υπέρβαρα ή παχύσαρκα. Η ινσουλινοαντίσταση που προκαλείται από την παχυσαρκία είναι ο σημαντικότερος υποκείμενος παράγοντας κινδύνου εμφάνισης Σ∆2.
Όμως στην παχυσαρκία, παράλληλα με την ινσουλινοαντίσταση, συνυπάρχει η μεταβολική φλεγμονή. Η έρευνα της τελευταίας 10ετίας προσπάθησε να συνδέσει τα δύο αυτά φαινόμενα. Η αιτιολογία της ινσουλινοαντίστασης είναι πολύπλοκη(13) αλλά υπάρχουν σοβαρές ενδείξεις ότι τα μεταβολικά μονοπάτια που επηρεάζονται από την φλεγμονή συμμετέχουν στην δημιουργία της ινσουλινοαντίστασης.(14) Σήμερα, πιστεύεται ότι η αυξημένη πρόσληψη τροφής, και ειδικότερα η πλούσια σε λίπος διατροφή, αποτελεί σημείο εκκίνησης της μεταβολικής φλεγμονής μέσω της αλλαγής της σύνθεσης της εντερικής χλωρίδας. Η μεταβολή στο μικροβίωμα του εντέρου οδηγεί σε αλλαγή του μεταβολισμού των λιπιδίων, λιπώδη διήθηση του ήπατος και τελικά σε συστηματική χρόνια φλεγμονή.(15) Αυτό συμφωνεί με την πρόσφατα προτεινόμενη θεωρία της «μεταβολικής λοίμωξης» (metabolic infection) σύμφωνα με την οποία το έντερο ασκεί συστηματική δράση στον οργανισμό, συμπεριλαμβανόμενης και την φλεγμονής του λιπώδους ιστού. (16) Πιστεύεται ότι η αλλαγή του μικροβιώματος σε κάποιο σημείο του εντέρου αυξάνει τη διαπερατότητα του εντερικού βλεννογόνου και την είσοδο μεταβολικών προϊόντων του εντέρου στην κυκλοφορία.
Την άποψη αυτή ενισχύει η παρατήρηση ότι άτομα με μεταβολικό σύνδρομο και Σ∆2 παρουσιάζουν σημαντική ενδοτοξιναιμία.(17) Υπάρχουν σοβαρές ενδείξεις ότι λιποπολυσακχαρίτες (τοξίνες προερχόμενες από τον εντερικό σωλήνα) συμμετέχουν στην εκδήλωση της χρόνιας φλεγμονής που παρατηρείται στο Σ∆2. Πλούσια σε λίπος διατροφή αυξάνει τα επίπεδα των λιποπολυσακχαριτών στην κυκλοφορία, ενώ η υποδόριος έγχυση σε ποντίκια βακτηριδιακών λιποπολυσακχαριτών οδήγησε σε ινσουλινοαντίσταση και παχυσαρκία παρόμοια με εκείνη που προκλήθηκε από διατροφή πλούσια σε λίπος.(18) Την άποψη αυτή ενισχύει το γεγονός ότι η χορήγηση αντιβιοτικών ή προβιοτικών βελτίωσε τους δείκτες της μεταβολικής φλεγμονής που προκλήθηκε από δίαιτα πλούσια σε λίπος.(4,19) Σε ένα είδος ποντικού, όπου η πλούσια σε λίπος διατροφή οδηγεί σε εμφάνιση Σ∆2, διαπιστώθηκε αυξημένη διαπερατότητα του εντερικού επιθηλίου, ενδοτοξιναιμία και ένα συγκεκριμένο προφίλ εντερικής χλωρίδας όταν τα ζώα εμφάνισαν Σ∆.(20) Η αύξηση των λιποπολυσακχαριτών στην κυκλοφορία είναι σημαντική γιατί ενεργοποιεί τους υποδοχείς TLR4 και αυξάνει την έκκριση των προφλεγμονωδών κυτταροκινών. Οι εντερικής προέλευσης τοξίνες μοιάζει να αποτελούν ένα σημαντικό παίκτη, ο οποίος μέσω της φλεγμονής επηρεάζει μεταβολικές λειτουργίες, υπόθεση που ορίζει την έννοια της «μεταβολικής φλεγμονής».
O ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΕΝΤΕΡΙΚΟΥ ΜΙΚΡΟΒΙΩΜΑΤΟΣ ΣΤΗΝ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ
Αρκετές μελέτες στο παρελθόν, κυρίως σε πειραματόζωα, έδειξαν ότι το εντερικό μικροβίωμα ίσως παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της παχυσαρκίας.(4,21) Μια πρόσφατη ενδιαφέρουσα μελέτη έδειξε ότι το μικροβίωμα που προερχόταν από διαφορετικούς στο βάρος δίδυμους επηρέαζε τον μεταβολισμό ποντικών.(22) Στη μελέτη αυτή μεταφέρθηκε μικροβίωμα που λήφθηκε από 4 ζεύγη θηλέων διδύμων, εκ των οποίων η μία ήταν παχύσαρκη και η άλλη με κανονικό βάρος, στο έντερο ποντικών στο οποίο δεν υπήρχαν μικροοργανισμοί (germ-free). Σε παρόμοιες συνθήκες διατροφής οι ποντικοί που έλαβαν μικροβίωμα από τις παχύσαρκες δίδυμες εμφάνισαν παχυσαρκία, ενώ οι άλλοι διατήρησαν κανονικό βάρος.
Το αποτέλεσμα αυτό δείχνει ότι η «ανθρώπινη παχυσαρκία» μπορεί να μεταφερθεί στους ποντικούς μέσω του εντέρου. Στη μελέτη αυτή πρόβαλλε επίσης η σημασία της διατροφής. Όταν τα ποντίκια έλαβαν τροφή χαμηλή σε λιπαρά και πλούσια σε φυτικές ίνες, ακόμα και όταν έφεραν μικροβίωμα των παχύσαρκων διδύμων, δεν αύξησαν το σωματικό τους βάρος δείχνοντας ότι τελικά επικράτησε το «κανονικό μικροβίωμα». Επιπρόσθετα, η πλούσια σε φυτικές ίνες δίαιτα προστάτευσε τα ποντίκια από το «παχύσαρκο μικροβίωμα» υποδηλώνοντας ότι η διατροφή είναι εκείνη που τελικά αποφασίζει ποιος θα είναι ο φαινότυπος. Άλλη μεγάλη πρόσφατη μελέτη σε ανθρώπους έριξε περισσότερο φως στο ρόλο του μικροβιώματος του εντέρου στην παχυσαρκία.(23) Η σχετικά χαμηλή συγκέντρωση βακτηριδίων συνδυάστηκε με παχυσαρκία, ινσουλινοαντίσταση, λιπώδη διήθηση του ήπατος και χρόνια φλεγμονή (αύξηση της CRP, ελάττωση της λιπονεκτίνης) σε σύγκριση με την αυξημένη συγκέντρωση βακτηριδίων.
Αξίζει να σημειωθεί ότι δεν ήταν όλα τα άτομα της πρώτης ομάδας παχύσαρκα ούτε όλα τα άτομα της δεύτερης ομάδας με κανονικό βάρος. Στην πρώτη ομάδα επικρατούσαν τα βακτηριοειδή και τα πρωτεοβακτήρια, ενώ στην δεύτερη ομάδα τα βλεννόφιλα βακτήρια και τα ακτινοβακτήρια. Τα ευρήματα αυτής της μελέτης δείχνουν ότι στην περίπτωση της παχυσαρκίας πιθανώς επικρατούν προ-φλεγμονώδη βακτήρια. Παρατηρήσεις στο μεταβολικό επίπεδο έδειξαν ότι στην πρώτη ομάδα παρατηρήθηκε 1) ελάττωση των βακτηριδίων που παράγουν βουτυρικό οξύ, 2) αύξηση της αποδόμησης της βλέννας και συνεπώς της ακεραιότητας του εντερικού φραγμού και 3) αύξηση του οξειδωτικού φορτίου. Και στην παρούσα περίπτωση η διατροφή είχε ευνοϊκή επίδραση στις ως άνω παραμέτρους.
Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΕΝΤΕΡΙΚΟΥ ΜΙΚΡΟΒΙΩΜΑΤΟΣ ΣΤΟ Σ∆2
Στην πρώτη σημαντική μελέτη σε ανθρώπους (Κινέζοι με Σ∆2) έγινε ανάλυση του εντερικού μικροβιογονιδιώματος και τα αποτελέσματα της συσχετίστηκαν με κλινικά χαρακτηριστικά.(24) Τα άτομα με Σ∆2, σε σύγκριση με άτομα χωρίς Σ∆, παρουσίαζαν σημαντική δυσβίωση η οποία χαρακτηριζόταν από ελάττωση των βακτηρίων που παράγουν βουτυρικό οξύ, όπως η εντερική ροσεμπούρια και το βακτήριο prausnitzii. Αυτό συνοδεύτηκε από αντίστοιχη ελάττωση του βουτυρικού οξέος. Επίσης, στα άτομα με Σ∆2 παρατηρήθηκε αύξηση της διαμεμβρανικής μεταφοράς σακχάρων και αμινοξέων με πλευρική αλυσίδα παράλληλα με την ελάττωση της βιοσύνθεσης βουτυρικού. Ανάλογα ήταν και τα ευρήματα μιας Σκανδιναβικής μελέτης(25) σε μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με Σ∆2, αν και υπάρχουν αρκετές διαφορές μεταξύ των δύο μελετών. Παρά τις αδυναμίες που είχαν στο σχεδιασμό τους οι δύο παραπάνω μελέτες δεν παύουν να σηματοδοτούν μια αρχή στο πεδίο της έρευνας του Σ∆2, και υποδηλώνουν με σαφήνεια ότι το περιβάλλον του εντέρου συμμετέχει στον μεταβολισμό της γλυκόζης.
Είναι πιθανό ότι ο προφλεγμονώδης χαρακτήρας της εντερικής δυσβίωσης σηματοδοτεί την έναρξη χρόνιας υποκλινικής φλεγμονής που χαρακτηρίζει τον Σ∆2. Πρόσθετες ενδείξεις της σχέσης μικροβιώματος και Σ∆2 προέκυψαν από μελέτες σε εγκύους γυναίκες, όπου σημαντικές μεταβολές της σύστασης της χλωρίδας του εντέρου κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης επηρέασαν τον μεταβολισμό τους. Είναι ενδιαφέρον ότι αντιδιαβητικά φάρμακα, όπως η μετφορμίνη, τροποποιούν το εντερικό μικροβίωμα, χωρίς ωστόσο να γνωρίζουμε ακόμα την ακριβή εικόνα. Στα άτομα με Σ∆2 διαπιστώθηκε ελάττωση σε ορισμένα είδη της μικροβιακής χλωρίδας, όπως της «βλεννόφιλης ακερμάνσια». Ενδιαφέρον όμως έχει η παρατήρηση ότι η μεταφορά βακτηρίων αυτού του είδους στο παχύ έντερο ποντικιών με Σ∆2 συνοδεύεται από αντιδιαβητική δράση.
Επίσης, μικρότερες μελέτες έδειξαν ότι το μικροβίωμα διαφέρει στα άτομα με και χωρίς Σ∆2. Στα άτομα με Σ∆2 επικρατούν συγκεκριμένα είδη λακτοβακίλων.(26) Σε άλλη μελέτη που περιλάμβανε άτομα με προδιαβήτη και νέο-διαγνωσμένο Σ∆2 η σύνθεση της εντερικής χλωρίδας διέφερε σε σύγκριση με άτομα χωρίς Σ∆. Τα άτομα με προδιαβήτη είχαν μεγαλύτερους αριθμούς βακτηρίου prausnitzii και αιμοφίλων της παραϊνφλουένζας και μικρότερες συγκεντρώσεις βλεννόφιλης ακερμάνσιας και κλωστηριδίων.(27) Παρόλο που η παθοφυσιολογία του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (Σ∆1) διαφέρει από αυτή του Σ∆2, μερικές μελέτες έδειξαν επίσης αλλαγή στο μικροβίωμα ατόμων με Σ∆1.(28) Είναι φανερό ότι καθώς η συμμετοχή του εντέρου στη ρύθμιση του σακχάρου γίνεται εμφανέστερη προβάλλει εντονότερη η ανάγκη καλύτερης κατανόησης της παθοφυσιολογικής σημασίας του μικροβιώματος. Συμπερασματικά, τα δεδομένα από τις διαθέσιμες παρατηρήσεις υποδηλώνουν ότι τα άτομα με Σ∆2 παρουσιάζουν εντερική δυσβίωση. Οι υπάρχουσες μελέτες με όλες τις αδυναμίες τους πρέπει να θεωρούνται σημείο εκκίνησης που θα οδηγήσει σε αρτιότερα σχεδιασμένες μελέτες οι οποίες θα δώσουν απαντήσεις σε πληθώρα ερωτημάτων σχετικά με την επίδραση του εντερικού μικροβιώματος στον μεταβολισμό.
Τεύχος 49 σελίδα 35 Πατήστε εδώ
