Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη αναμένεται να ξεπεράσουν τα 350 εκατομμύρια παγκοσμίως μέχρι το 2030, καθώς η συχνότητα της νόσου αυξάνει ραγδαία. Αν και από πολλούς χαρακτηρίζεται ως «πανδημία» του 21ου αιώνα, ωστόσο η νόσος δεν εμφανίστηκε πρόσφατα. Περιγράφηκε για πρώτη φορά σε χειρόγραφο της Αρχαίας Αιγύπτου (1500 π.Χ.), ενώ το όνομα διαβήτης δόθηκε από τον Αρεταίο πολλά χρόνια αργότερα, το 200 μ.Χ. Για πολλούς αιώνες δεν είχε γίνει κατανοητή η φύση της νόσου, με συνέπεια η θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη να μην είναι δυνατή.
Ιστορική αναδρομή των θεραπευτικών μέσων
Η πορεία προς την εύρεση αποτελεσματικής θεραπείας χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνει πολλούς σταθμούς. Ο πιο σημαντικός σταθμός στην ιστορία της νόσου ήταν ο συσχετισμός της λειτουργίας του παγκρέατος με αυτή. Στις αρχές του προηγούμενου αιώνα με την ανακάλυψη της ινσουλίνης έγινε το σημαντικότερο βήμα, όσον αφορά στη θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη.
Η αρχική άποψη, πως η θεραπεία της νόσου πρέπει να περιορίζεται στη χορήγηση ινσουλίνης άλλαξε, όταν το 1930 ανακαλύφθηκε τυχαία, πως ένα αντιβιοτικό (σουλφοναμίδες) είχε υπογλυκαιμική δράση. Αυτός ήταν πρακτικά ο πρώτος σταθμός στη θεραπεία της νόσου με αντιδιαβητικά δισκία. Από τότε λοιπόν ξεκίνησε η προσπάθεια παραγωγής μιας σειράς φαρμάκων με στόχο την ρύθμιση του σακχάρου. Την αρχή έκαναν οι σουλφονυλουρίες, ακολούθησαν οι διγουανίδες και στη συνέχεια οι γλιταζόνες. Ο διαφορετικός τρόπος δράσης των προηγούμενων φαρμάκων ωστόσο δεν απέκλεισε την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών.
Η διατήρηση του σωματικού βάρους και η μείωση των υπογλυκαιμιών αποτελούσαν πάντα βασικό στόχο στη θεραπεία του διαβητικού ασθενή, γι αυτό και η έρευνα στον τομέα των αντιδιαβητικών δισκίων συνεχίστηκε.
Το φαινόμενο των ινγκρετινών και η νέα θεραπευτική στόχευση
Η προσπάθεια να βρεθούν πιο αποτελεσματικά και ασφαλή φάρμακα οδήγησε το 2005 στην εμφάνιση μιας νέας κατηγορίας φαρμάκων. Τα φάρμακα, που σχετίζονται με το ονομαζόμενο «φαινόμενο των ινκρετινών». Πολλά χρόνια πριν είχε αναφερθεί πως ορμόνες, που παράγονται και εκκρίνονται από κύτταρα του τοιχώματος του εντέρου μετά από λήψη τροφής, διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης από το πάγκρεας. Σε μελέτες που έγιναν, αποδείχθηκε πως η έκκριση της ινσουλίνης από τα β κύτταρα του παγκρέατος αυξάνει πολύ περισσότερο όταν η γλυκόζη χορηγείται από το στόμα, σε σύγκριση με την ενδοφλέβια χορήγηση της. Η διαφορετική ινσουλινική απόκριση ονομάστηκε φαινόμενο ινκρετίνης, ενώ οι ορμόνες που εκκρίνονται από τον πεπτικό σωλήνα (έντερο) ινκρετίνες.
Αυτή η ανακάλυψη αποτέλεσε ακόμα ένα σημαντικό σταθμό στη σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας του διαβήτη. Μελετήθηκαν αρκετές ορμόνες από το πεπτικό σύστημα και τελικά απομονώθηκαν δυο πεπτίδια, που θεωρούνται υπεύθυνα για το 80% του φαινομένου της ινκρετίνης και είναι γνωστά ως GIP και GLP-1 (Εικόνα 1). Σύμφωνα με διάφορες μελέτες, το φαινόμενο της ινκρετίνης είναι μειωμένο σε ασθενείς με διαβήτη κατά 50% τουλάχιστον, ήδη από την εμφάνιση της νόσου. Αυτή η γνώση αποτέλεσε τη βάση μιας προσπάθειας να βρεθούν φάρμακα, που θα μπορούσαν να διορθώσουν την παραπάνω διαταραχή και να βελτιώσουν το γλυκαιμικό έλεγχο των ασθενών με διαβήτη. Το βασικό πρόβλημα, που έπρεπε να ξεπεραστεί, προκειμένου να επιτευχθεί ο σκοπός αυτός, ήταν να ανασταλεί η ταχύτατη αποδόμησή της ορμόνης GLP-1, που γίνεται φυσιολογικά από το ένζυμο, που ονομάζεται διπεπτιδυλο-πεπτιδάση 4 (DPP-4).
Έτσι, οι προσπάθειες της έρευνας στράφηκαν στην παρασκευή ουσιών με δομή και δράση ανάλογη με εκείνη του GLP-1, αλλά ανθεκτικών στην αποδόμηση από το ένζυμο DPP-4, ή στην ανακάλυψη ουσιών με δυνατότητα εμπόδισης (αναστολής) της δράσης του ενζύμου DPP-4. Τα φάρμακα της δεύτερης κατηγορίας είναι γνωστά ως αναστολείς του DPP-4. Χορηγούνται από το στόμα και δρουν αναστέλλοντας το υπεύθυνο ένζυμο για την αποδόμηση των ινκρετινών. Επομένως η δράση τους ασκείται έμμεσα, παρατείνοντας το χρόνο ημίσειας ζωής των ινκρετινών και αφήνοντας να ασκήσουν τις φυσιολογικές δράσεις τους για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Σήμερα, οι αναστολείς του ενζύμου DPP-4 κυκλοφορούν στην αγορά και χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2.
Το ενδιαφέρον, όπως αναμενόταν, είναι μεγάλο από την παγκόσμια κοινότητα και αρκετά ακόμη φάρμακα αυτής της κατηγορίας βρίσκονται σε στάδιο προχωρημένης έρευνας και η έλευσή τους στην αγορά αναμένεται σύντομα. Η λήψη τροφής διεγείρει από το λεπτό έντερο την έκκριση των ινκρετινών, που είναι γνωστές με τα αρχικά GLP-1 και GIP. Τα δύο αυτά πεπτίδια βοηθάνε ώστε να παράγεται από τα β-κύτταρα του παγκρέατος (β-cells στην εικόνα) περισσότερη ινσουλίνη και από τα α-κύτταρα του παγκρέατος (α-cells στην εικόνα) λιγότερη γλυκαγόνη κάτω από την επίδραση της γλυκόζης αίματος. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα, αφενός περισσότερη γλυκόζη να μπαίνει στους μύες και να χρησιμοποιείται και αφετέρου το συκώτι να παράγει λιγότερη γλυκόζη. Το τελικό αποτέλεσμα είναι να ελαττώνεται η γλυκόζη στο αίμα.
Οι ινκρετίνες, δυστυχώς, μένουν στην κυκλοφορία λίγα λεπτά γιατί το ένζυμο, που ονομάζεται DDP-4, τις εξουδετερώνει. Για να διατηρήσουμε τη δράση τους περισσότερο χρόνο χορηγούμε στον ασθενή με διαβήτη τύπου 2 φάρμακα, που είναι γνωστά ως DPP-4 αναστολείς, τα οποία μπλοκάρουν το ένζυμο (κόκκινο Χ). Έτσι η διατήρηση στην κυκλοφορία των ινκρετινών για περισσότερο χρόνο βοηθάει, ώστε το πάγκρεας να παράγει περισσότερη ινσουλίνη και λιγότερη γλυκαγόνη και το σάκχαρο να ρυθμίζεται καλλίτερα. Είναι αυτονόητο ότι, οι αναστολείς του DPP-4 αυξάνουν τα μεταγευματικά επίπεδα του ενζύμου στο αίμα, αφού εμποδίζουν την αδρανοποίηση του. Η αύξηση αυτή συνοδεύεται από τις ευεργετικές δράσεις, που αναφέρονται στον πίνακα 1 και οδηγούν στην ρύθμιση της υπεργλυκαιμίας.
Οι αναστολείς DPP-4 χορηγούνται από το στόμα, γεγονός που βοηθά στην καλύτερη συμμόρφωση των ασθενών στη θεραπεία. Σήμερα, στην παγκόσμια αγορά κυκλοφορούν η σιταγλιπτίνη, η βιλνταγλιπτίνη, η σαξαγλιπτίνη και η λιναγλιπτίνη. Η τελευταία δεν κυκλοφορεί ακόμη στην Ελλάδα (αναμένεται έγκριση από τον ΕΟΦ), ενώ οι δύο πρώτες κυκλοφορούν παράλληλα και σε έτοιμο συνδυασμό με μετφορμίνη.Πρόκειται για ιδιαίτερα ασφαλή φάρμακα και οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάζουν είναι ιδιαίτερα ήπιες. Με τους αναστολείς DPP-4 σπανίως παρατηρείται ελαφριά ναυτία. Η πιθανότητα πρόκλησης παγκρεατίτιδας, που αναφέρθηκε σε μελέτες φαρμακοεπαγρύπνησης, αξιολογήθηκε ως μη σημαντική για τη χρήση αυτών των φαρμάκων από την επιτροπή για τα φαρμακευτικά προϊόντα ανθρώπινης χρήσης του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων.
Στον πίνακα 2 συνοψίζονται τα πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα των φαρμάκων αυτών
Τεύχος 36 σελίδα 16 Πατήστε εδώ
