Για 10ετίες η γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (ΗβA1c) παραμένει ο σταθερός δείκτης εκτίμησης της γλυκαιμίας στο σακχαρώδη διαβήτη (Σ∆). Η ικανοποιητική συσχέτιση της μέσης τιμής των διακυμάνσεων της γλυκόζης στο αίμα ατόμων με διαβήτη με το επίπεδο γλυκοζυλίωσης της αιμοσφαιρίνης καθιστά την HbA1c ως την εξέταση αναφοράς για την εκτίμηση του γλυκαιμικού ελέγχου το προηγούμενο τρίμηνο. Το 1993 στην σημαντική μελέτη DCCT και αργότερα στην μελέτη UKPDS, τεκμηριώθηκε ότι η ΗβA1c αποτελεί επιπρόσθετα αξιόπιστο δείκτη εκτίμησης του κινδύνου των μικροαγγειακών επιπλοκών του Σ∆, γεγονός που ώθησε εθνικούς και διεθνείς οργανισμούς που ασχολούνται με το διαβήτη να προτείνουν ως θεραπευτικούς στόχους ρύθμισης επίπεδα HbA1c μεταξύ 6,5% – 7%. Ο ρόλος της διευρύνθηκε το 1910 όταν η Αμερικανική ∆ιαβητολογική Εταιρεία πρότεινε το όριο ≥6.5% ως διαγνωστικό κριτήριο για το διαβήτη. Η τιμή του 6,5% επιλέχθηκε ως η καλλίτερη για την εκτίμηση της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας, αντίστοιχη των επιπέδων γλυκόζης αίματος νηστείας ≥126 mg/dL, ή ≥200mg/dL 2 ώρες μετά φόρτιση. Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι αξιόπιστες μελέτες δεν τεκμηρίωσαν σημαντική υπεροχή στην πρόβλεψη του κινδύνου των επιπλοκών του διαβήτη σε σύγκριση με τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας.
Το 2009, διεθνής επιτροπή ειδικών για το διαβήτη πρότεινε τη χρήση της HbA1c για τη διάγνωση του προδιαβήτη και διαβήτη με επίπεδα μεταξύ 6% και 6,5%. Ένα χρόνο αργότερα η Αμερικάνικη ∆ιαβητολογική Εταιρεία υιοθέτησε την HbA1c ως κριτήριο διάγνωσης του σακχαρώδη διαβήτη ορίζοντας για τη διάγνωση του προδιαβήτη επίπεδα από 5,7% – 6,4%.
ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΗΣ Α1C
Η αιμοσφαιρίνη είναι μια μεταλοπρωτεΐνη των ερυθρών αιμοσφαιρίων που λειτουργεί ως φορέας οξυγόνου. Έχει τετραμερή δομή, αποτελούμενη από δύο ζεύγη πρωτεινικών μορίων: δύο α-σφαιρίνες και δύο μη α-σφαιρίνες. Τα γονίδια της α-σφαιρίνης είναι HbA1 και HbA2, ενώ τα γονίδια της μη α-σφαιρίνης περιλαμβάνουν τις β, γ και δ.2 Το μόριο της αιμοσφαιρίνης των υγιών ενηλίκων (ΗβΑ) συνίσταται από δύο α και δύο β αλυσίδες και αποτελεί το 97% του συνόλου της αιμοσφαιρίνης.
Μικρές ποσότητες άλλων μορίων αιμοσφαιρίνης μπορεί να σχηματίζονται μετά από μεταγραφική τροποποίηση της ΗβΑ. Σε αυτά περιλαμβάνονται οι αιμοσφαιρίνες A1α, A1β, and A1c. Από αυτές, η ΗβA1c είναι η αφθονότερη και σχηματίζεται με «η ενζυμική σύνδεση» (chemical condensation) της αιμοσφαιρίνης με τη γλυκόζη στο εσωτερικό των ερυθρών αιμοσφαιρίων όπου και οι δύο βρίσκονται σε μεγάλες συγκεντρώσεις. Το φαινόμενο αυτό συμβαίνει αργά και συνεχώς κατά τη διάρκεια της ζωής των ερυθροκυττάρων, που κατά προσέγγιση είναι 120 ημέρες. Ο ρυθμός μη ενζυμικής σύνδεσης της γλυκόζης με την αιμοσφαιρίνη (γλυκοζυλίωση) είναι ανάλογος με τη μέση συγκέντρωση της γλυκόζης κατά τη διάρκεια της ζωής των ερυθρών.3 Ως εκ τούτου, όσο επιτείνεται η υπεργλυκαιμία τόσο αυξάνει η συγκέντρωση της A1c, γεγονός που την κάνει χρήσιμο δείκτη της γλυκαιμικής ρύθμισης κατά τη διάρκεια της ζωής ενός φυσιολογικού ερυθροκυττάρου.
Είναι σημαντικό να θυμόμαστε ότι ναι μεν η ΗβA1c αντανακλά την μέση τιμή των διακυμάνσεων της γλυκόζης κατά το προηγούμενο τρίμηνο, αλλά η διακύμανση της γλυκόζης τον πρόσφατο 1,5 μήνα έχει μεγαλύτερη επίπτωση στη διαμόρφωση της ΗβA1c σε σύγκριση με τον προηγούμενο 1,5 μήνα. Ως εκ τούτου, εάν ο ασθενής έχει παρουσιάσει μια πρόσφατη επιδείνωση στη ρύθμιση της γλυκόζης (π.χ. λήψη γλυκοκορτικοειδών) η τιμή της ΗβA1c θα έχει δυσανάλογα επηρεαστεί από την πρόσφατη υπεργλυκαιμία. Στον πίνακα 1 φαίνεται η σχέση μεταξύ ΗβA1c, φρουκτοζαμίνης και εκτιμώμενης μέσης τιμής των διακυμάνσεων της γλυκόζης. Ως γενικός κανόνας, για κάθε μεταβολή της τιμής της ΗβA1c κατά 1% αντιστοιχούν 30 mg/dl της εκτιμώμενης μέσης τιμής της διακύμανσης της γλυκόζης.
ΜΕΘΟ∆ΟΙ ΠΡΟΣ∆ΙΟΡΙΣΜΟΥ ΤΗΣ ΗΒA1C
Για τον προσδιορισμό της ΗβA1c υπάρχουν δύο τεχνικές. Στην πρώτη διαχωρίζεται η ΗβA1c από τις άλλες μορφές με μεθοδολογία ηλεκτροφόρησης, ή χρωματογραφίας, ενώ στην άλλη χρησιμοποιούνται τεχνικές ανοσοχημείας όπου η ΗβA1c αντιμετωπίζεται ως αντιγόνο. Οι συχνότερα χρησιμοποιούμενες μέθοδοι για την μέτρηση της ΗβA1c είναι οι στηριζόμενες σε HPLC, οι ανοσολογικές και οι ενζυμικές. Η απουσία προτύπωσης των διαφόρων μεθόδων πάνω σε κοινό σύστημα αναφοράς καθιστά αδύνατη την αξιόπιστη σύγκριση δημοσιευμένων αποτελεσμάτων κλινικών μελετών. Τα τελευταία χρόνια έχουν εμφανισθεί στην αγορά μέθοδοι εκτίμησης της ΗβA1c στο γραφείο του γιατρού.
Παρόλο που, με την πάροδο του χρόνου, η μεθοδολογία αυτή έχει βελτιωθεί σημαντικά, δεν υπάρχουν στοιχεία από καλά σχεδιασμένες μελέτες που να τεκμηριώνουν την αξιοπιστία της μέτρησης της και επιπρόσθετα υπάρχει μεγάλη διακύμανση του αποτελέσματος μεταξύ των διαφόρων μεθόδων.
ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΗΣ
ΤΗΣ HBA1C Στα πλεονεκτήματα της χρήσης της HbA1c τα οποία παρατίθενται στον πίνακα 2 ιδιαίτερη μνεία πρέπει να γίνει στη μικρή (2%) διακύμανση μεταξύ διαφορετικών ατόμων σε σύγκριση με την διακύμανση του προσδιορισμού της γλυκόζης αίματος νηστείας (4,8% – 6,9%) και της δοκιμασίας ανοχής γλυκόζης (~15%).1 Αξίζει να σημειωθεί ότι οι Καυκάσιοι έχουν επίπεδα A1c κατά 0,1 έως 0,4% χαμηλότερα σε σύγκριση με φυσιολογικά άτομα άλλων φυλών.
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΑ ΕΠΙΠΕ∆Α
ΤΗΣ HBA1C Γλυκαιμικό περιβάλλον Παρά τα σημαντικά της πλεονεκτήματα αρκετοί παράγοντες περιορίζουν τη χρήση της HbA1c στη διάγνωση του προδιαβήτη και του διαβήτη (πίνακας 3). Σε μια μελέτη συσχέτισης των επιπέδων HbA1c με τα μέσα επίπεδα γλυκόζης, που προσδιορίστηκαν με συνεχή αυτόματη καταγραφή, διαπιστώθηκε μεγάλη διακύμανση ανάμεσα σε διαφορετικά άτομα.4 Μη γλυκαιμικό περιβάλλον Αρκετές μελέτες έδειξαν ότι γενετικοί παράγοντες επηρεάζουν τα επίπεδα της HbA1c.5 Μελέτες σε μονοωογενείς και δυωογενείς διδύμους έδειξαν ότι γενετικοί παράγοντες, ανεξάρτητοι από γονίδια που ρυθμίζουν τα επίπεδα γλυκόζης αίματος, ευθύνονται για το 60% της διακύμανσης των επιπέδων HbA1c.6 Είναι προφανές ότι μια μέτρηση που επηρεάζεται σημαντικά από γενετικούς παράγοντες δεν μπορεί να είναι η καλλίτερη μέτρηση για τη διάγνωση του προδιαβήτη και του σακχαρώδη διαβήτη. Βιολογικοί παράγοντες Παρόλο που δεν έχει αποσαφηνισθεί το σύνολο των μη γλυκαιμικών παραγόντων που επηρεάζουν την συγκέντρωση της HbA1c, υπάρχουν σημαντικές ενδείξεις ότι πολλοί βιολογικοί παράγοντες μπορούν να παρεμβληθούν.
Ενδεικτικά σημειώνονται η διαπερατότητα της μεμβράνης των ερυθρών αιμοσφαιρίων, η μεταφορά της γλυκόζης στο κυτταρόπλασμα, η κυτταρική χρησιμοποίηση της γλυκόζης, ο ρυθμός γλυκοζυλίωσης της αιμοσφαιρίνης κτλ. Στον πίνακα 4 παρατίθενται νοσήματα ή καταστάσεις που συνδυάζονται με επίπεδα HbA1c μη αξιόπιστα όσον αφορά την εκτίμηση των μέσων επιπέδων γλυκόζης.
ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΤΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ HBA1C
Ψευδώς αυξημένα επίπεδα της A1c
Κάθε κατάσταση που παρατείνει τη ζωή των αιμοσφαιρίων οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων της ΗβA1c, αφού εκθέτει την αιμοσφαιρίνη στις διακυμάνσεις της γλυκόζης για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Η σιδηροπενική αναιμία είναι συνήθης κατάσταση που συνδυάζεται με ψευδώς αυξημένα επίπεδα ΗβA1c. Μελέτες σε ασθενείς με και χωρίς Σ∆ έδειξαν ότι η θεραπεία της σιδηροπενίας ελαττώνει τα επίπεδα της ΗβA1c χωρίς να είναι γνωστός ο ακριβής μηχανισμός.7 Άλλες καταστάσεις που συνοδεύονται από ψευδώς αυξημένα επίπεδα ΗβA1c είναι οι αναιμίες από έλλειψη βιταμίνης Β12 ή/και φυλικού οξέος και η σπληνεκτομή.
Για την επίπτωση της πρόσφατης μετάγγισης αίματος στη συγκέντρωση της ΗβA1c υπάρχουν αντικρουόμενα αποτελέσματα. Παραδοσιακά, πιστεύεται ότι η έκθεση των ερυθρών σε υψηλές συγκεντρώσεις γλυκόζης, στο σάκο φύλαξης του αίματος, οδηγεί σε ψευδή αύξηση της ΗβA1c στον μεταγγιζόμενο. Ωστόσο, πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι η χορήγηση σημαντικού όγκου ερυθρών από ένα δότη με φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζης μπορεί να οδηγήσουν σε ψευδώς χαμηλότερα επίπεδα ΗβA1c.8 Έως ότου αποσαφηνισθεί το θέμα, τα επίπεδα της ΗβA1c σε ασθενείς με Σ∆ που μεταγγίστηκαν πρόσφατα πρέπει να αξιολογούνται με προσοχή. Η σοβαρή αύξηση των τριγλυκεριδίων στην κυκλοφορία (συγκεντρώσεις >1.750 mg/dl), η αύξηση της χολερυθρίνης πάνω από 20 mg/dl και η σοβαρή αζωθεμία αποτελούν καταστάσεις που συνοδεύονται από ψευδή αύξηση της συγκέντρωσης της ΗβA1c. Ψευδή αύξηση της συγκέντρωσης της ΗβA1c έχει επίσης αναφερθεί μετά από χρήση φαρμακευτικών σκευασμάτων ή ουσιών όπως δηλητηρίαση με μόλυβδο, χρόνια χρήση οινοπνεύματος, συστηματική χρήση σαλικυλικών και χρήση οπιούχων.9 Η πρόσληψη βιταμίνης C μπορεί να ψευδώς να αυξήσει τη ΗβA1c όταν αυτή μετριέται με μέθοδο ηλεκτροφόρησης και να την ελαττώσει όταν μετριέται με χρωματογραφία.
Αυτό αποδίδεται σε αναστολή της γλυκοζυλίωσης μέσω ενός ανταγωνιστικού μηχανισμού. Η ως άνω παρατήρηση έγινε σε άτομα χωρίς Σ∆ που έλαβαν 1 γραμμάριο βιταμίνης C για 3 μήνες, συνήθη καθημερινή δοσολογία. Ωστόσο, χρειάζεται αποσαφήνιση της κλινικής σημασίας της παρατήρησης σε άτομα με Σ∆. Συμπερασματικά, όταν αξιολογούνται τα επίπεδα της ΗβA1c σε ασθενείς με Σ∆ στους οποίους συνυπάρχει μια από τις παραπάνω καταστάσεις, ο κλινικός γιατρός πρέπει να αντιμετωπίζει το ενδεχόμενο ψευδώς αυξημένου αποτελέσματος.
ΨΕΥ∆ΩΣ ΕΛΑΤΤΩΜΕΝΑ ΕΠΙΠΕ∆Α ΤΗΣ ΗΒA1C
Κάθε κατάσταση που βραχύνει τη διάρκεια ζωής των ερυθρών αιμοσφαιρίων, ή αυξάνει τον ρυθμό απόσυρσης τους από την κυκλοφορία, ελαττώνει το χρόνο έκθεσης τους στη γλυκόζη και συνεπώς μειώνει τα επίπεδα της ΗβA1c.
Στις καταστάσεις αυτές περιλαμβάνονται η οξεία και χρόνια απώλεια αίματος, οι αιμολυτικές αναιμίες και ο υπερσπληνισμός.10 Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου έχουν γενικά ψευδώς ελαττωμένη A1c λόγω της χρόνιας αναιμίας και της ελαττωμένης επιβίωσης των ερυθροκυττάρων. Ωστόσο, η παρεμβολή άλλων παραγόντων, όπως η χορήγηση ερυθροποιητίνης και η αζωθεμία, μπορεί να έχουν διαφορετική επίδραση στο σχηματισμό της ΗβA1c. Γενικά, σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, η ΗβA1c τείνει να υποεκτιμά την υπεργλυκαιμία και ο γιατρός είναι σκόπιμο να επιλέξει άλλη μέθοδο εκτίμησής της. Κατά την κύηση η ΗβA1c μπορεί να μην αντανακλά την γλυκαιμική εικόνα, πρωτίστως διότι βραχύνεται η ζωή των ερυθροκυττάρων από τις 120 στις 90 ημέρες και δευτερευόντως λόγω της αυξημένης παραγωγής ερυθροποιητίνης.11 Τα επίπεδα της ΗβA1c ελαττώνονται κατά την κύηση από την 12η – 16η εβδομάδα, σταθεροποιούνται κατά την 20η – 24η εβδομάδα και αυξάνουν κατά το τρίτο τρίμηνο. Στα φαρμακευτικά σκευάσματα που συνοδεύονται από ψευδώς ελαττωμένα επίπεδα ΗβA1c περιλαμβάνονται η βιταμίνη Ε, η ριμπαβιρίνη και η ιντερφερόνη-α.
Η βιταμίνη Ε, σε ημερήσια δόση 600 – 1200 mg, βρέθηκε ότι ελαττώνει την γλυκοζυλίωση των πρωτεϊνών, ενώ η ριμπαβιρίνη και η ιντερφερόνη μέσω αιμόλυσης επηρεάζουν τα επίπεδα της ΗβA1c.
ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΟΙ ΤΡΟΠΟΙ ΕΚΤΙΜΗΣΗΣ ΤΗΣ ΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ
Στις περιπτώσεις που η μέτρηση της ΗβA1c είναι αναξιόπιστη είναι σκόπιμο να χρησιμοποιηθούν άλλοι δείκτες εκτίμησης. Τέτοιοι δείκτες είναι ο προσδιορισμός της φρουκτοζαμίνης και η συνεχής καταγραφή των επιπέδων γλυκόζης. Η μέτρηση της φρουκτοζαμίνης είναι εφικτή (μέθοδος διαθέσιμη στην αγορά). Η φρουκτοζαμίνη είναι το προϊόν μη ενζυμικής αντίδρασης της γλυκόζης με τη λευκωματίνη.
Ωστόσο, για την ακρίβεια ο όρος «φρουκτοζαμίνη» περιλαμβάνει όλες τις γλυκοζυλιωμένες πρωτεΐνες του πλάσματος. Επειδή η μισή ζωή της λευκωματίνης στην κυκλοφορία (περίπου 20 ημέρες) είναι βραχύτερη από την αντίστοιχη των ερυθροκυττάρων, είναι αυτονόητο ότι τα επίπεδα της φρουκτοζαμίνης θα αντανακλούν τις διακυμάνσεις της γλυκόζης μια βραχύτερη περίοδο, τις προηγούμενες 3 εβδομάδες.12 Και η μέθοδος αυτή έχει περιορισμούς. Καταστάσεις που επηρεάζουν τα επίπεδα των πρωτεϊνών ή της λευκωματίνης στο πλάσμα (νεφρωσικό σύνδρομο, χρόνια ηπατική νόσος) μπορεί να συνοδεύονται από ψευδώς χαμηλότερα επίπεδα φρουκτοζαμίνης. ∆εν είναι ξεκάθαρο εάν η διόρθωση του αποτελέσματος ως προς την συγκέντρωση της λευκωματίνης, βελτιώνει την αξιοπιστία της μεθόδου. Αν και δείχθηκε ότι η φρουκτοζαμίνη παρουσιάζει καλή συσχέτιση με τα μέσα επίπεδα γλυκόζης,13 είναι σημαντικό να θυμόμαστε ότι μόνο η ΗβA1c έχει πιστοποιηθεί ως δείκτης μακροχρόνιου γλυκαιμικού ελέγχου και κινδύνου επιπλοκών.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ
Η ΗβA1c παραμένει η εξέταση αναφοράς για την εκτίμηση του γλυκαιμικού ελέγχου και προγνωστικός δείκτης κινδύνου επιπλοκών του σακχαρώδη διαβήτη. Οι θεράποντες ιατροί μπορούμε να την χρησιμοποιούμε με ασφάλεια στο μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών μας. Ωστόσο, είναι σημαντικό να θυμόμαστε ότι υπάρχουν καταστάσεις που μπορεί αυτός ο δείκτης να είναι ψευδώς υψηλότερος ή χαμηλότερος της πραγματικής γλυκαιμίας. Στις περιπτώσεις αυτές είναι σκόπιμο να καταφεύγουμε σε άλλους τρόπους εκτίμησης της γλυκαιμίας για την λήψη των θεραπευτικών μας αποφάσεων. Στις περιπτώσεις αυτές μπορεί να ζητηθεί από τον ασθενή να προσδιορίσει την γλυκόζη αίματος πριν και 2 ώρες μετά το γεύμα για αρκετές ημέρες και ακολούθως να αξιολογηθεί εάν οι καταγραφείσες τιμές γλυκόζης αντιστοιχούν στην τιμή της ΗβA1c.
Εναλλακτικά, μπορεί να προσδιοριστεί διαφορετικός δείκτης εκτίμησης γλυκαιμικού ελέγχου.
Τεύχος 45 σελίδα 19 Πατήστε εδώ
