Μια νέα θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη
Οι νεφροί παίζουν σημαντικό ρόλο στην ομοιοστασία της γλυκόζης. Στα υγιή άτομα, το 99% της γλυκόζης, που καθημερινά διηθείται μέσω του σπειράματος, επαναρροφάται στην κυκλοφορία του αίματος. Συγκεκριμένα, από τα 180g γλυκόζης, που διηθούνται μέσω του σπειράματος καθημερινά, μόνο 0,5g απεκκρίνονται, τελικά, στα ούρα σε ένα 24ωρο, και τα υπόλοιπα επαναρροφούνται. Η επαναρρόφηση αυτή γίνεται, κυρίως, στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο, με τη διαμεσολάβηση ειδικών πρωτεϊνών-μεταφορέων, των λεγόμενων νάτριο-γλυκόζη συν-μεταφορέων (sodiumglucose co-transporters [SGLTs]) και ειδικών γλυκοζομεταφορέων (GLUTs). Οι SGLTs αποτελούν μια μεγάλη οικογένεια μεμβρανικών πρωτεϊνών, που ενέχονται, όχι μόνο στη μεταφορά της γλυκόζης, αλλά και στη μεταφορά αμινοξέων, βιταμινών, ωσμωτικά δραστικών ουσιών και διαφόρων ιόντων, διά μέσου του εντερικού επιθηλίου και του επιθηλίου του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου του νεφρού. Διαμεσολαβούν ενεργά στη νατριο-εξαρτώμενη διαδικασία μεταφοράς της γλυκόζης και επιτρέπουν στη γλυκόζη να συσσωρεύεται στο εσωτερικό των κυττάρων ενάντια στη διαφορά συγκέντρωσής της [1].
Υπάρχουν 2 κύριοι τύποι SGLTs: ο SGLT1, που εκφράζεται κυρίως στο γαστρεντερικό σωλήνα (και λιγότερο στο νεφρό) και είναι υπεύθυνος για την απορρόφηση της γλυκόζης της τροφής, και ο SGLT2, που εκφράζεται κυρίως στο νεφρό [1,2]. Έχουν ανευρεθεί και άλλοι τύποι (SGLT3, 4, 5, 6), των οποίων η ακριβής δράση παραμένει προς το παρόν άγνωστη [3]. Στο νεφρό οι SGLT2 ανευρίσκονται κυρίως στην ψηκτροειδή παρυφή του τμήματος S1 του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου, όπου πραγματοποιείται το 90% της συνολικής επαναρρόφησης της γλυκόζης. Οι SGLT1 ανευρίσκονται περιφερικότερα, στο S3 τμήμα του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου και ευθύνονται για μόλις το 10% της νεφρικής επαναρρόφησης γλυκόζης [1,4]. Από τη στιγμή, που η γλυκόζη εισέρχεται μέσα στα σωληναριακά κύτταρα, διασχίζει την πλαγιο-βασική μεμβράνη και από το διάμεσο υγρό καταλήγει στα περισωληναριακά τριχοειδή [5].
Δύο γλυκοζομεταφορείς (GLUTs) της πλαγιο-βασικής μεμβράνης ευοδώνουν αυτή τη διακυτταρική μεταφορά της γλυκόζης: οι GLUT2 σε συνεργασία με τους SGLT2 στο S1 τμήμα του νεφρικού σωληναρίου και οι GLUT1 σε συνεργασία με τους SGLT1 στο S3 τμήμα του σωληναρίου [6]. Η μέγιστη ικανότητα επαναρρόφησης γλυκόζης από το νεφρό (transport maximum [Tm]) υπολογίζεται, περίπου, στα 375 mg/ min. Όταν η συγκέντρωση της γλυκόζης του πλάσματος πλησιάσει τα 180-200 mg/ dl, η Tm της γλυκόζης υπερβαίνεται και εμφανίζεται γλυκοζουρία, παρόλο που τα νεφρικά σωληνάρια εξακολουθούν να λειτουργούν φυσιολογικά [1]. Πειραματικά δεδομένα σε ζώα, αλλά και σε καλλιέργειες ανθρώπινων κυττάρων έχουν δείξει ότι, η Tm για τη γλυκόζη αυξάνεται, περίπου, κατά 20% στο διαβήτη (τόσο τον τύπου 1 όσο και τον τύπου 2), λόγω αύξησης της ενεργότητας των SGLT2 και GLUT2 [7,8]. Η αύξηση αυτή, κατά τη χρόνια υπεργλυκαιμία, φαίνεται ότι, αντιπροσώπευε έναν αμυντικό μηχανισμό κατά τη διάρκεια της εξέλιξης των ειδών, σε περιόδους έλλειψης τροφής, οπότε ο κύριος στόχος ήταν η διατήρηση ενέργειας, μέσω της επαναρρόφησης όσο το δυνατόν μεγαλύτερης ποσότητας από τη διηθούμενη γλυκόζη από το νεφρό.
Στους διαβητικούς ασθενείς, όμως, ο μηχανισμός αυτός της αυξημένης επαναρρόφησης γλυκόζης, αντί να επιτρέψει στο νεφρό να αποβάλει την περίσσεια γλυκόζης στα ούρα, επιδεινώνει περαιτέρω την υπεργλυκαιμία. Η αναστολή, λοιπόν, των SGLT2 συνμεταφορέων θα έχει τη λογική συνέπεια να μειώσει την επαναρρόφηση γλυκόζης από το νεφρό και να προκαλέσει μεγαλύτερη απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα, και άρα μείωση της συγκέντρωσής της στο πλάσμα. Εκείνο δε, που έχει μεγάλη σημασία, είναι ότι, το μέγεθος της γλυκοζουρίας, που προκαλείται από την αναστολή των SGLT2, εξαρτάται από την ποσότητα της διηθούμενης γλυκόζης στο σπείραμα, η οποία στην ουσία εξαρτάται από τη συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα. Κατά συνέπεια, τα επίπεδα γλυκόζης του αίματος δεν μπορούν να πέσουν κάτω από τα φυσιολογικά όρια με τη χρήση των αναστολέων των SGLTs, πράγμα που εξηγεί γιατί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας με τη χρήση των εκλεκτικών αναστολέων των SGLTs είναι πάρα πολύ μικρός. Στο πλαίσιο αυτό, τα άτομα με οικογενή νεφρική γλυκοζουρία (μεταλλάξεις, που ανενεργοποιούν το γονίδιο της SGLT2), εμφανίζουν πολύ σοβαρή νεφρική γλυκοζουρία (έως και 160 g/1,73m2 ανά ημέρα), αλλά είναι κατά τα άλλα φυσιολογικά, νορμογλυκαιμικά άτομα, με φυσιολογική νεφρική λειτουργία [9].
Οι νεφρικές απώλειες γλυκόζης αναπληρώνονται με αυξημένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης στα άτομα αυτά. Επίσης, τα υγρά και ηλεκτρολύτες, τα οποία δεν απορροφούνται από το εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο, επαναρροφούνται πλήρως σε πιο περιφερικά τμήματα του νεφρώνα, έτσι ώστε ο όγκος του πλάσματος και η συγκέντρωση ηλεκτρολυτών να παραμένουν σταθερά. Μέχρι τώρα έχουν αναγνωριστεί τουλάχιστον 21 διαφορετικές μεταλλάξεις των SGLT2 μεταφορέων γλυκόζης, χωρίς κανένα από τα άτομα αυτά να παρουσιάζει αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης διαβήτη, ή ουρογεννητικές λοιμώξεις. Αντίθετα, τα άτομα με μεταλλάξεις των SGLT1 μεταφορέων, δεν παρουσιάζουν σπουδαία γλυκοζουρία, έχουν όμως διάρροια και δυσαπορρόφηση. Κατά συνέπεια, ο ρόλος των SGLT1 μεταφορέων στη διαχείριση της γλυκόζης από το νεφρό είναι πολύ πιο περιορισμένος [1].
Σήμερα, στη θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2) υπάρχουν φάρμακα από 7 διαφορετικές κατηγορίες ουσιών: τα ινσουλινοεκκριτικά (οι σουλφονυλουρίες και οι μεγλιτινίδες), τα διγουανίδια (μετφορμίνη), οι γλιταζόνες (πιογλιταζόνη), οι αναστολείς της α-γλυκοσιδάσης (ακαρβόζη), τα φάρμακα του άξονα των ινκρετινών (GLP-1 ανάλογα και DPP-4 αναστολείς) και, φυσικά, η ινσουλίνη. Κάθε μια από τις φαρμακευτικές αυτές κατηγορίες έχει το δικό της ιδιαίτερο τρόπο δράσης (με τα δικά της η καθεμία πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα) και στοχεύει στη διόρθωση κάποιας παθοφυσιολογικής διαταραχής, που συνοδεύει τη δημιουργία του ΣΔ2 (μειωμένη ινσουλινοέκκριση, αυξημένη αντίσταση των περιφερικών ιστών στην ινσουλίνη, μειωμένη δραστικότητα του συστήματος των ινκρετινών). Παρά την πληθώρα όμως των διαθέσιμων φαρμακευτικών αυτών ουσιών, η θεραπεία του ΣΔ2 δεν είναι ακόμα ικανοποιητική, υπό την έννοια ότι, η μείωση των επιπλοκών της νόσου δεν έχει φτάσει ακόμα σε βέλτιστο βαθμό. Ο ΣΔ2 είναι μια εξελικτική νόσος, η οποία με την πάροδο του χρόνου χειροτερεύει [10]. Μεγάλες προοπτικές μελέτες δείχνουν ότι, οι σημαντικές επιπλοκές της νόσου (κυρίως οι μακροαγγειακές, αλλά πρωτίστως η θνησιμότητα από τη νόσο) δεν είναι εύκολο να μειωθούν με τις σημερινές προσεγγίσεις [11,12].
Η παθοφυσιολογία του διαβήτη είναι περισσότερο περίπλοκη και πολυπαραγοντική, απ’ ότι είχε αρχικά υποτεθεί, οι δε παρενέργειες από τη χρήση των φαρμάκων (π.χ. υπογλυκαιμίες) δυσκολεύουν συχνά την επίτευξη των στόχων της θεραπείας του. Είναι αδιαμφισβήτητο, λοιπόν, ότι, υπάρχει ακόμα ανάγκη εξεύρεσης νέων φαρμακευτικών θεραπευτικών προσεγγίσεων της νόσου, περισσότερο αποτελεσματικών και με λιγότερες παρενέργειες για τη μείωση των επιπλοκών της. Στο πλαίσιο αυτό, η πιο προχωρημένη κατηγορία νέων ουσιών, που βρίσκεται ήδη στο στάδιο της κυκλοφορίας των πρώτων αντιπροσωπευτικών φαρμάκων της, είναι οι αναστολείς των SGLT2 μεταφορέων. Η ανάπτυξη της κατηγορίας αυτής βασίστηκε στην παρατήρηση, ήδη από πολύ παλιά, ότι, μια ουσία από το φλοιό του δένδρου της μηλιάς (η φλοριζίνη), προκαλούσε γλυκοζουρία και πολυουρία και διόρθωνε την υπεργλυκαιμία σε μερικώς παγκρεατομηθέντα ζώα [13].
Η φλοριζίνη δεν μπόρεσε να χρησιμοποιηθεί, ως αντιδιαβητική ουσία, στον άνθρωπο, λόγω πολλαπλών προβλημάτων: είναι ένας μη-ειδικός αναστολέας των SGLT μεταφορέων (τόσο των SGLT2, όσο και των SGLT1) και προκαλεί δυσαπορρόφηση από το έντερο γλυκόζηςγαλακτόζης και διάρροια. Επιπρόσθετα, απορροφάται πτωχά από το έντερο και διασπάται γρήγορα από τις β-γλυκοσιδάσες [1], με αποτέλεσμα η χρήση της να είναι αναποτελεσματική. Οι εκλεκτικοί αναστολείς των SGLT2, όμως, επιτελούν τη δράση τους κυρίως στο νεφρό, χωρίς να επηρεάζουν την απορρόφηση της γλυκόζης από το γαστρεντερικό σωλήνα και χωρίς να παρουσιάζουν τα προβλήματα αυτά. Επειδή η έκφραση και δραστικότητα των SGLT2 μεταφορέων είναι αυξημένη στο ΣΔ [7], η αναστολή τους έχει προσελκύσει το ενδιαφέρον των ερευνητών και αρκετές ουσίες με εκλεκτική αναστολή αυτών βρίσκονται υπό διερεύνηση. Προκλινικές μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ενθαρρυντικά αποτελέσματα, όσον αφορά τη μείωση του σακχάρου με τις ουσίες νταπαγλιφλοζίνη [14], καναγλιφλοζίνη [7] και εμπαγλιφλοζίνη [15].
Οι περισσότερο προχωρημένες, από άποψη ανάπτυξης, έρευνας και έγκρισης από τους διεθνείς κανονιστικούς οργανισμούς (FDA και EMEA) είναι η νταπαγλιφλοζίνη και η καναγλιφλοζίνη. Η νταπαγλιφλοζίνη, των εταιρειών Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca, έχει 1200 φορές μεγαλύτερη ειδικότητα για τους SGLT2, έναντι των SGLT1 μεταφορέων [16], επιτυγχάνει μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα σε 2 ώρες και έχει χρόνο ημιζωής περίπου 17 ώρες. Μόνο το 2-4% του φαρμάκου απεκκρίνεται από τους νεφρούς [17]. Μελέτες σε ανθρώπους έχουν δείξει μείωση της HbA1c, κατά μέσο όρο κατά 0.9%, σε διαβητικούς ασθενείς, είτε ως μονοθεραπεία, είτε ως προσθήκη σε άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα (μετφορμίνη, σουλοφονυλουρίες, πιογλιταζόνη, ή ινσουλίνη). Η νταπαγλιφλοζίνη έχει εγκριθεί για κυκλοφορία στην Ευρώπη από τον ΕΜΕΑ με το εμπορικό όνομα Forxiga, σε δόση 10 mg άπαξ ημερησίως, είτε ως μονοθεραπεία, είτε σε συνδυασμό με οποιοδήποτε άλλο αντιδιαβητικό φάρμακο (συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης), όταν η ρύθμιση του διαβήτη δεν είναι ικανοποιητική.
Όταν συνδυάζεται με ινσουλίνη, ή ινσουλινοεκκριτκό (π.χ. σουλφονυλουρία), συνιστάται η μείωση της δόσης της ινσουλίνης, ή του ινσουλινοεκκριτικού για την αποφυγή υπογλυκαιμιών. Επειδή η δραστικότητά της εξαρτάται από τη νεφρική λειτουργία, δεν συνιστάται να χορηγείται σε άτομα με ρυθμό σπειραματικής διήθησης (ΡΣΔ) <60 ml/min. Οι ανεπιθύμητες ενέργειές της είναι ήπιες και περιλαμβάνουν, κυρίως, αύξηση των ουρογεννητικών λοιμώξεων [18], αιδοιοκολπικών λοιμώξεων στις γυναίκες και βαλανίτιδας στους άνδρες (περίπου 8-10% με νταπαγλιφλοζίνη, έναντι 3% στην ομάδα ελέγχου). Δεν έχουν αναφερθεί κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες, όσον αφορά τη συγκέντρωση ηλεκτρολυτών, ή την εμφάνιση υπογλυκαιμιών.
Η νταπαγλιφλοζίνη δεν έχει πάρει ακόμα έγκριση κυκλοφορίας στην Αμερική από τον FDA, ο οποίος ζήτησε περισσότερες μελέτες, σχετικά με τη διαπιστωθείσα πιθανότητα αυξημένου κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του μαστού (0,40% έναντι 0,22% στους controls) και της κύστης (0,16% έναντι 0,03% στους controls) σε άτομα, που θεραπεύτηκαν με νταπαγλιφλοζίνη. Στις 25 Ιουλίου 2013, οι κατασκευάστριες εταιρείες υπέβαλλαν νέα αίτηση για έγκριση στον FDA, μετά την ολοκλήρωση των μελετών αυτών και η απόφαση αναμένεται. Η καναγλιφλοζίνη, της εταιρείας Janssen, έχει παρόμοια δράση και αποτελεσματικότητα με τη νταπαγλιφλοζίνη, και έχει πάρει έγκριση κυκλοφορίας στην Αμερική με το εμπορικό όνομα Invokana. Αναμένεται και η απόφαση του ΕΜΕΑ στην Ευρώπη. Ενδείκνυται σε δόση 100 mg ημερησίως, που μπορεί να αυξηθεί έως και 300 mg ημερησίως, εφόσον ο ΡΣΔ είναι >60 ml/min.
Σε ΡΣΔ 45-60 ml/min η ενδεικνυόμενη δόση είναι έως 100 mg ημερησίως. Τόσο η νταπαγλιφλοζίνη, όσο και η καναγλιφλοζίνη ελέγχονται προσεκτικά σε μεγάλες πολυκεντρικές μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας, που αναμένεται να ανακοινωθούν τα προσεχή χρόνια. Νεότερες ουσίες άλλων φαρμακευτικών εταιρειών, όπως η εμπαγλιφλοζίνη (των εταιρειών Boehringer Ingelheim και Lilly, που έχουν ήδη υποβάλλει φάκελο για έγκριση από τον FDA και EMEA), η τοφογλιφλοζίνη (της Sanofi), η ιπραγλιφλοζίνη (της εταιρείας Astellas) και άλλες, βρίσκονται σε διάφορες φάσεις ανάπτυξης και μελέτης. Συμπερασματικά, οι SGLT2 αναστολείς αντιπροσωπεύουν τη νεότερη κατηγορία από του στόματος αντιδιαβητικών ουσιών. Η νταπαγλιφλοζίνη κυκλοφορεί ήδη σε αρκετές ευρωπαϊκές χώρες (αναμένεται η κυκλοφορία της και στην Ελλάδα, όταν δοθεί τιμή από το υπουργείο), ενώ η καναγλιφλοζίνη κυκλοφορεί στην Αμερική.
Ο μοναδικός γλυκοζουρικός μηχανισμός δράσης τους, που πρακτικά παρακάμπτει πλήρως το θέμα της ινσουλινοέκκρισης και ινσουλινοαντοχής, διαφοροποιεί την κατηγορία αυτή από όλες τις άλλες υπάρχουσες φαρμακευτικές αντιδιαβητικές αγωγές, με ελάχιστο κίνδυνο υπογλυκαιμιών. Η γλυκοζουρία, που προκαλούν, φαίνεται ότι, έχει ευεργετική επίδραση στο βάρος των ασθενών και η ωσμωτική διούρηση στην αρτηριακή πίεση. Κατά συνέπεια, οι SGLT2 αναστολείς μπορούν με αποτελεσματικότητα και, πιθανότατα, με ασφάλεια να χρησιμοποιηθούν στη θεραπεία του ΣΔ2, σε συνδυασμό με οποιοδήποτε αντιδιαβητικό φάρμακο, ακόμα και με ινσουλίνη. Η θέση τους στη θεραπεία του ΣΔ1 μελετάται. Η κύρια ανεπιθύμητη ενέργειά τους είναι οι ουρογεννητικές λοιμώξεις.
Η μακροχρόνια ασφάλειά τους θα φανεί στις μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας, που διενεργούνται τώρα και θα ολοκληρωθούν τα προσεχή λίγα χρόνια.
Τεύχος 35 σελίδα 30 Πατήστε εδώ
