μια μορφή διαβήτη που οφείλεται σε βλάβη ενός γονιδίου
Τα περισσότερα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη έχουν είτε διαβήτη τύπου 1 (10%) που χαρακτηρίζεται από έλλειψη ινσουλίνης λόγω αυτοάνοσης καταστροφής των β-κυττάρων, ή διαβήτη τύπου 2 (85%) που χαρακτηρίζεται από αντίσταση στην ινσουλίνη και σχετική έλλειψη ινσουλίνης. Ωστόσο, υπάρχουν και άλλες μορφές διαβήτη που είναι μεν σπάνιες αλλά χρειάζεται να τις γνωρίζουμε γιατί απαιτούν μια διαφορετική διαγνωστική και θεραπευτική φροντίδα. Ο διαβήτης τύπου MODY (maturity onset diabetes of the young) αποτελεί μια διακριτή ομάδα που οφείλεται σε βλάβη ενός γονιδίου (μονογονιδιακός) και κληρονομείται με τον επικρατή χαρακτήρα. Η βλάβη του γονιδίου οδηγεί σε δυσλειτουργία των κυττάρων που παράγουν ινσουλίνη (των β-κυττάρων του παγκρέατος) με αποτέλεσμα την εμφάνιση του διαβήτη σε νεαρή ηλικία. Στο σχήμα 1 φαίνεται το φάσμα των ηλικιών που εμφανίζεται ο διαβήτης τύπου ΜΟDY και οι άλλες μορφές διαβήτη. Συχνά, υπάρχει δυσκολία στο διάκριση του διαβήτη τύπου MODY από τον διαβήτη τύπου 1 όταν αυτός εκδηλώνεται σε μεγαλύτερη ηλικία, ή τον διαβήτη τύπου 2 που εμφανίζεται στην εφηβική ηλικία, λόγω απουσίας καθαρών διαγνωστικών κριτηρίων.
ΕΠΙ∆ΗΜΙΟΛΟΓΙΑ
Η συχνότητα του διαβήτη τύπου MODY παραμένει άγνωστη αλλά εκτιμάται ότι κυμαίνεται από 1% – 5% του συνόλου των ατόμων με διαβήτη. Σήμερα είναι γνωστές μεταλλάξεις σε 13 γονίδια που οδηγούν στην εμφάνιση διαβήτη τύπου MODY. Στον πίνακα 1 παρατίθενται οι 5 πιο συχνές μορφές του διαβήτη τύπου MODY. Σε γενικές γραμμές όμως οι μορφές διαβήτη MODY 2 και MODY 3 αποτελούν την πλειονότητα, με τις άλλες μορφές να είναι σπανιότερες όπως άλλωστε φαίνεται στον πίνακα 1. Ο διαβήτης τύπου χώρες που συνηθίζεται η μέτρηση της γλυκόζης προληπτικά, ενώ η μορφή MODY 3 διαγιγνώσκεται συχνότερα στις χώρες που δεν γίνεται προληπτική μέτρηση της γλυκόζης με βάση την υπεργλυκαιμία και την κλινική συμπτωματολογία σε μεγαλύτερες ηλικίες.
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Η μορφή αυτή του διαβήτη προκαλείται, όπως προαναφέρθηκε, από μεταλλάξεις γονιδίων τα οποία οδηγούν σε δυσλειτουργία των β-κυττάρων του παγκρέατος που εκδηλώνεται ως διαταραχή στην παραγωγή ή την έκκριση της ινσουλίνης. Σε φυσιολογικές συνθήκες η γλυκόζη μπαίνει από την κυκλοφορία στα β-κύτταρα και εκεί το ένζυμο γλυκοκινάση την μετατρέπει σε φωσφορική-6-γλυκόζη για να ακολουθήσει περαιτέρω μεταβολισμός της (γλυ κόλυση) στα μιτοχόνδρια και παραγωγή ενέργειας με την μορφή της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP). Η αύξηση της συγκέντρωσης της ATP εντός των β-κυττάρων οδηγεί σε ενεργοποίηση μηχανισμών που οδηγούν σε έκκριση της αποθηκευμένης στα β-κύτταρα ινσουλίνης και αύξηση της παραγωγής νέας ινσουλίνης. Στις περιπτώσεις που υπάρχει μετάλλαξη στο γονίδιο, το ένζυμο γλυκοκινάση που παράγεται έχει μειωμένη δραστικότητα και επηρεάζει αρνητικά την έκκριση της ινσουλίνης. Οι ηπατοκυτταρικοί πυρηνικοί παράγοντες 1Α, 1Β, και 4Α (ΗΝF1Α, HNF1Β και HNF4Α στην αγγλική ορολογία) είναι πρωτεΐνες οι οποίες συνιστούν ένα δίκτυο που ρυθμίζει την λειτουργία του γονιδίου της ινσουλίνης και άλλων γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που ρυθμίζουν την μεταφορά της γλυκόζης μέσα στα κύτταρα και τον μεταβολισμό της.
Μεταλλάξεις στα γονίδια των ηπατοκυτταρικών πυρηνικών παραγόντων οδηγούν σε ελαττωματική λειτουργία τους που επηρεάζει αρνητικά την παραγωγή και έκκριση της ινσουλίνης. Επίσης, να σημειωθεί ότι ο HNF1Β έχει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του παγκρέατος, του νεφρού, του ήπατος και του γενετικού συστήματος, οπότε οι μεταλλάξεις στο γονίδιο του συνοδεύονται, πέρα από τον διαβήτη, σε διαταραχές στην ανάπτυξη αυτών των οργάνων. Οι σπανιότερες μορφές διαβήτη τύπου MODY προκαλούνται από μεταλλάξεις σε άλλα γονίδια που ρυθμίζουν την ανάπτυξη του παγκρέατος, την έκφραση του γονιδίου της ινσουλίνης (ΜODY 4) ή γονιδίων που εκφράζουν πρωτεΐνες που ρυθμίζουν διαύλους Κ (ΑΒCC8 και KCNJ11) και συνεπώς την έκκριση της ινσουλίνης.
ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
Αυτή η μορφή διαβήτη κληρονομείται με τον σωματικό επικρατούντα χαρακτήρα. Σε γενικές γραμμές, τα κύρια χαρακτηριστικά του διαβήτη τύπου MODY είναι:
» Εκδήλωση του διαβήτη σε νεαρή ηλικία (συνήθως μικρότερη των 25 ετών)
» Παρουσία διαβήτη και σε άλλα μέλη της οικογένειας σε διαφορετικές γενιές
» Συνήθως (αλλά όχι υποχρεωτικά) απουσία παχυσαρκίας Γυναίκες με διαταραχή σε ένα από τα αναφερθέντα γονίδια μπορεί να εμφανίσουν κατά την εγκυμοσύνη διαβήτη τύπου MODY ο οποίος να χαρακτηριστεί, λανθασμένα, διαβήτης κύησης.
Είναι γνωστό ότι γυναίκες φορείς της με τάλλαξης του γονιδίου της γλυκοκινάσης έχουν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν διαβήτη κατά την κύηση. Ειδικότερα κλινικά χαρακτηριστικά στις διάφορες μορφές είναι:
» Στον MODY 1 εμφανίζεται στην νεογνική ηλικία υπερινσουλιναιμία και υπογλυκαιμία που συνοδεύονται από μακροσωμία (αύξηση του σωματικού βάρους γέννησης), ενώ στην ενήλικη ζωή εκδηλώνεται διαβήτης κύησης, χαμηλά επίπεδα χοληστερόλης και αυξημένη ευαισθησία στη χορήγηση φαρμάκων της κατηγορίας των σουλφονυλουριών.
» Στον MODY 2 εμφανίζεται ελαφρά υπογλυκαιμία σε όλη τη διάρκεια της ζωής, συχνά χωρίς συμπτώματα, χαμηλό βάρος γέννησης (όταν η μητέρα δεν φέρει την μετάλλαξη αλλά την φέρει το έμβρυο) και διαβήτης κύησης.
» Στον MODY 3 παρατηρείται παρουσία σακχάρου στα ούρα (γλυκοζουρία) λόγω ελάττωσης του ορίου του νεφρού πάνω από το οποίο υπάρχει διαφυγή γλυκόζης στα ούρα και αυξημένη ευαισθησία στη δράση των σουλφονυλουριών, όπως προαναφέρθηκε.
» Στον MODY 4, σε σοβαρή διαταραχή του γονιδίου, παρατηρείται σοβαρή ατροφία ή απουσία (μη σχηματισμός) του παγκρέατος.
» Στον MODY 5 παρατηρούνται ανωμαλίες των νεφρών και διαταραχή στη λειτουργία τους, διαβήτης που διαγιγνώσκεται σχετικά αργότερα, ελάττωση του μαγνησίου και αύξηση του ουρικού οξέος αίματος, ατροφία του παγκρέατος, διαταραχή της έκκρισης των πεπτικών ενζύμων, διαταραχές της λειτουργίας του ήπατος και ανωμαλίες του αναπαραγωγικού συστήματος.
ΘΕΡΑΠΕΙΑ
Τα άτομα με διαβήτη τύπου MODY συνήθως αντιμετωπίζονται αποτελεσματικά με δίαιτα και αντιδιαβητικά δισκία. Σπάνια χρειάζεται ινσουλίνη. Στα άτομα που έχουν διαβήτη MODY 1 και 3 φάρμακα αποτελεσματικά είναι οι σουλφονυλουρίες και οι μεγλιτινίδες. Ωστόσο, στα φάρμακα αυτά παρουσιάζουν μεγάλη ευαισθησία και συχνά εκδηλώνουν υπογλυκαιμίες, γεγονός που επιβάλλει προσεκτική ρύθμιση της δοσολογίας.
Παρά την αποτελεσματικότητα των παραπάνω φαρμάκων, πολλοί από τους ασθενείς αυτούς θα χρειαστούν με την πάροδο του χρόνου ινσουλίνη λόγω προοδευτικής επιδείνωσης της λειτουργίας των β-κυττάρων. Τα άτομα που έχουν διαβήτη MODY 2, συνήθως χωρίς συμπτώματα, δεν χρειάζονται θεραπεία λόγω της ηπιότητας και σταθερότητας της υπεργλυκαιμίας. Αυτό απορρέει από τις παρατηρήσεις ότι, παρά την υπεργλυκαιμία (γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη μέχρι 8%), οι επιπλοκές είναι πρακτικά ασήμαντες. Στα άτομα που έχουν διαβήτη MODY 5 έχει βρεθεί ότι δεν απαντούν στη χορήγηση σολφουνυλουρίας και έχουν ελαττωμένη ευαισθησία στη δράση της ινσουλίνης. Στα άτομα αυτά με διαβήτη οι υπάρχουσες μελέτες δείχνουν την ανάγκη χρήσης ινσουλίνης.
Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΕΓΚΑΙΡΗΣ ΕΝΤΟΠΙΣΗΣ ΤΩΝ ΑΤΟΜΩΝ ΜΕ ∆ΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ MODY
Οι πρώτου βαθμού συγγενείς ενός ατόμου με διαβήτη τύπου MODY έχουν 50% πιθανότητα να φέρουν την ίδια μετάλλαξη και να εκδηλώσουν στη διάρκεια της ζωής τους διαβήτη, με βεβαιότητα πάνω από 95% τουλάχιστον στις δύο πιο συχνές μορφές του. Καθώς η εξέλιξη αυτής της μορφής διαβήτη είναι βραδεία, η πρώιμη διάγνωση και η έναρξη της κατάλληλης αγωγής θα μπορούσε να ελαττώσει τον κίνδυνο των διαβητικών επιπλοκών. Λόγω του κόστους του γενετικού ελέγχου και της σύγχυσης που προκαλείται μεταξύ του διαβήτη τύπου MODY και διαβήτη τύπου 2 στους εφήβους υπάρχει σύγχυση σχετικά με το πιά άτομα θα παραπεμφθούν για γενετικό έλεγχο. Πρόσφατα αναπτύχθηκε και υπάρχει στο διαδίκτυο (www.diabetesgenes.org/content/mody-probability-calculator) η δυνατότητα εκτίμησης της πιθανότητας διαβήτη τύπου MODY με βάση ατομικά κλινικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά. Συμπερασματικά, στα άτομα με ηλικία μικρότερη των 30 ετών που παρουσιάζουν διαβήτη πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο ο διαβήτης να είναι τύπου MODY.
Αυτό βοηθάει στην επιλογή της σωστής θεραπείας στην σωστότερη πρόγνωση και επιπλέον κατευθύνει στην έγκαιρη αναζήτηση της διαταραχής σε άλλα μέλη της οικογένειας. Στη χώρα μας, ο έλεγχος για την παρουσία μεταλλάξεων μπορεί να γίνει στο εργαστήριο Μοριακής Ενδοκρινολογίας του Νοσοκομείου Παίδων «Αγία Σοφία». Τα γονίδια που ελέγχονται είναι αυτά που συνδέονται με τους 4 συχνότερους τύπους MODY: HNF4A, GCK, HNF1A και HNF1B, καθώς και το γονίδιο KCNJ11 του νεογνικού Σ∆. Επίσης, εφαρμόζεται η τεχνική της παράλληλης αλληλούχισης των γονιδίων – NGS, κατά την οποία ελέγχονται τα γονίδια HNF4A (MODY 1), GCK (MODY 2), HNF1A (MODY 3), HNF1B (MODY 5), INS (MODY 10), ABCC8 και KCNJ11 (νεογνικός διαβήτης και υπερινσουλινισμός) σε μία δοκιμασία. Για περισσότερες πληροφορίες μπορείτε να επικοινωνείτε με την κυρία Α.
Σερτεδάκη στο τηλέφωνο 213 2013475 και στο [email protected] 
Τεύχος 51 σελίδα 15 Πατήστε εδώ
