Πώς μπορώ να βεβαιωθώ ότι το διαδικτυακό φαρμακείο είναι αξιόπιστο
Χρειάζεται ιατρική συνταγή για την αγορά metformin glucophage στο διαδίκτυο
Ποιοι είναι οι κίνδυνοι αγοράς μετφορμίνης από μη πιστοποιημένες πηγές
Υπάρχουν διαφορές στην ποιότητα μεταξύ της μετφορμίνης που αγοράζεται online και αυτής που διατίθεται στα τοπικά φαρμακεία
Αναζητήσαμε στις βάσεις δεδομένων MEDLINE/PubMed, Scopus, Embase και Cochrane Library από την έναρξή τους έως τις 31 Μαΐου 2020, χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες λέξεις-κλειδιά: "(Meta-Analysis [pt] OR metaanaly*[tiab] OR meta-analy*[tiab] OR Systematic review [pt] OR “systematic review” [tiab]) AND (metformin [tiab])".
Επιπλέον, βελτιώσαμε τη στρατηγική αναζήτησης συμπεριλαμβάνοντας εμπορικές ονομασίες της μετφορμίνης, όπως (Actoplus Met.mp.), (Metformin/ ή Riomet.mp.), (Metformin/ ή Glumetza.mp.), (Metformin/ ή Diabex.mp.) και (Diaformin.mp.). Η λογοτεχνία που ανακτήθηκε είχε ήδη ταξινομηθεί με τους όρους MeSH για τη μετφορμίνη. Επιπρόσθετα, πραγματοποιήσαμε χειροκίνητη αναζήτηση στις βιβλιογραφικές αναφορές των σχετικών άρθρων.
Επιλογή μελετώνΣυμπεριλάβαμε συστηματικές ανασκοπήσεις που περιείχαν μετα-αναλύσεις μελετών παρατήρησης ή μετα-αναλύσεις κλινικών δοκιμών που αξιολογούσαν τη μετφορμίνη (σε οποιαδήποτε δόση, αλλά όχι σε συνδυασμό με άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα) είτε ως πιθανό παράγοντα (στις μελέτες παρατήρησης) είτε ως παρέμβαση (στις κλινικές δοκιμές) για οποιοδήποτε αποτέλεσμα υγείας, ανεξαρτήτως πληθυσμού και ηλικίας.
Για τις παρεμβάσεις, εξετάσαμε ξεχωριστά τις συγκρίσεις μεταξύ Γλυκοφάγος και εικονικού φαρμάκου/καμίας θεραπείας, καθώς και τις συγκρίσεις με δραστικούς ελέγχους. Περιλάβαμε ζευγαρωμένες μετα-αναλύσεις, όπως δημοσιεύθηκαν στις αρχικές μελέτες. Στις δικτυακές μετα-αναλύσεις τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών (RCTs), απομονώσαμε το αποτέλεσμα της μετφορμίνης σε σχέση με το εικονικό φάρμακο/καμία θεραπεία ή με ενεργό έλεγχο, ώστε να αξιολογήσουμε μόνο τις άμεσες επιδράσεις.
Αποκλείσαμε μετα-αναλύσεις που περιλάμβαναν μελέτες σε ζώα ή in vitro μοντέλα, συστηματικές ανασκοπήσεις χωρίς μετα-αναλύσεις και περιλήψεις συνεδρίων. Επιλέξαμε μόνο άρθρα γραμμένα στα αγγλικά.
Η αρχική επιλογή (τίτλοι/περιλήψεις) πραγματοποιήθηκε από τέσσερις συγγραφείς, χωρισμένους σε ζεύγη (SC/DP, MJ/XL). Σε περιπτώσεις διαφωνίας, η τελική απόφαση λήφθηκε κατόπιν συναίνεσης με έναν ανώτερο συγγραφέα (JD). Ο έλεγχος των πλήρων κειμένων έγινε από δύο συγγραφείς (JD, XL).
Εξαγωγή δεδομένωνΗ διαδικασία εξαγωγής δεδομένων πραγματοποιήθηκε σε δύο στάδια. Αρχικά, τέσσερις ανεξάρτητοι ερευνητές, χωρισμένοι σε δύο ομάδες (SC/DP, MJ/XL), συνέλεξαν πληροφορίες από κάθε επιλέξιμη μετα-ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων του PubMed ID ή του ψηφιακού αναγνωριστικού (DOI), του ονόματος του πρώτου συγγραφέα, του έτους δημοσίευσης, του πληθυσμού μελέτης, του αριθμού των επιμέρους μελετών, του ορισμού της χρήσης μετφορμίνης, των εξεταζόμενων αποτελεσμάτων, των αναφερόμενων μετρήσεων και του μεγέθους του αποτελέσματος.
Στη συνέχεια, συλλέξαμε δεδομένα από τις μεμονωμένες μελέτες που περιλαμβάνονταν στις επιλέξιμες μετα-αναλύσεις για περαιτέρω ποσοτική ανάλυση. Από κάθε μελέτη καταγράψαμε το όνομα του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τον συνολικό αριθμό συμμετεχόντων, τη μετρική του μεγέθους αποτελέσματος (αναλογία κινδύνου [RR], λόγος πιθανοτήτων [OR], λόγος κινδύνου [HR], αναλογία επίπτωσης, τυποποιημένες μέσες διαφορές [SMDs], μέσες διαφορές [MDs]) με 95% διάστημα εμπιστοσύνης (95% CI), τον σχεδιασμό της μελέτης (case-control, αναδρομική, προοπτική και RCT), τον συνολικό αριθμό συμβάντων, τον συνολικό αριθμό των μαρτύρων, τον αριθμό των ατόμων που τυχαιοποιήθηκαν στη μετφορμίνη και το εικονικό φάρμακο/έλεγχο, καθώς και τον αριθμό συμβάντων σε κάθε ομάδα. Τέλος, καταγράψαμε τη διάρκεια της παρακολούθησης και τη δοσολογία της μετφορμίνης, εφόσον ήταν διαθέσιμη.
Ανασκόπηση της βιβλιογραφίαςΣυνολικά, εντοπίσαμε 2.563 δημοσιεύσεις (Εικόνα 1), από τις οποίες επιλέχθηκαν 175 μελέτες για τη συγκεκριμένη συνολική ανασκόπηση. Αυτές οι μελέτες αντιστοιχούν σε 427 διαφορετικές μετα-αναλύσεις, συμπεριλαμβανομένων 167 μετα-αναλύσεων μελετών παρατήρησης, 147 μετα-αναλύσεων τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών (RCTs) που συγκρίνουν τη μετφορμίνη με εικονικό φάρμακο/καμία θεραπεία και 113 μετα-αναλύσεων που συγκρίνουν τη μετφορμίνη με άλλα ενεργά φάρμακα. Όλες οι περιλαμβανόμενες μετα-αναλύσεις παρατίθενται στη Συμπληρωματική Βιβλιογραφία.
Σύμφωνα με τα κριτήρια αξιοπιστίας μας, μόνο ένα αποτέλεσμα από τις μελέτες παρατήρησης παρουσίασε ισχυρά πειστικά στοιχεία: η χρήση μετφορμίνης σχετίστηκε με χαμηλότερη επίπτωση καρκίνου του παγκρέατος σε σύγκριση με τις σουλφονυλουρίες (RR=0.57; 95%CI: 0.51, 0.64, P=7.29×10⁻²⁴). Τέσσερα επιπλέον αποτελέσματα θεωρήθηκαν ιδιαίτερα ενδεικτικά: η χρήση της μετφορμίνης συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο θνησιμότητας σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου (RR=0.69; 95%CI: 0.61, 0.77, P=3.09×10⁻¹⁰) και καρδιακή ανεπάρκεια (RR=0.80; 95%CI: 0.74, 0.87, P=8.41×10⁻⁸), καθώς και με χαμηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας από καρδιαγγειακά νοσήματα σε διαβητικούς ασθενείς (RR=0.44; 95%CI: 0.34, 0.58, P=2.50×10⁻⁹) και μειωμένη θνησιμότητα από καρκίνο στον γενικό πληθυσμό (RR=0.68; 95%CI: 0.58, 0.79, P=7.49×10⁻⁷), συγκριτικά με οποιαδήποτε άλλη θεραπεία ή την απουσία θεραπείας (Πίνακας S2).
Η παρούσα μελέτη προσφέρει μια συνολική εικόνα των συσχετίσεων μεταξύ της Γλυκοφάγος και διαφόρων εκβάσεων υγείας, τόσο ως προς την αποτελεσματικότητα όσο και ως προς την ασφάλεια, συνδυάζοντας στοιχεία από μετα-αναλύσεις παρατηρησιακών και παρεμβατικών μελετών. Παρότι υπάρχουν πολλές μελέτες και ένας εντυπωσιακός αριθμός 427 μετα-αναλύσεων, τα ευρήματα από τις παρατηρησιακές μελέτες γενικά δεν θεωρούνται ιδιαίτερα αξιόπιστα λόγω σημαντικής ετερογένειας μεταξύ των μελετών, επιδράσεων μικρού μεγέθους δειγμάτων και πιθανής υπερεκτίμησης της στατιστικής σημαντικότητας.
Αντίθετα, τα στοιχεία από τις τυχαιοποιημένες δοκιμές παρέχουν ισχυρότερες ενδείξεις για ορισμένα οφέλη, αλλά και αυτά έχουν περιορισμούς. Για παράδειγμα, οι περισσότερες μετα-αναλύσεις των RCTs δεν περιέχουν πληροφορίες σχετικά με τη διάρκεια παρακολούθησης και τη δοσολογία της μετφορμίνης, καθιστώντας δύσκολη την αξιολόγηση της επίδρασης της θεραπείας με την πάροδο του χρόνου ή σε σχέση με τη δόση. Επιπλέον, υπάρχουν λίγες μετα-αναλύσεις που εξετάζουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες ως κύριο αποτέλεσμα, με τις πιο συχνά καταγεγραμμένες να αφορούν γαστρεντερικές διαταραχές όπως ναυτία, έμετο ή διάρροια.
Ένα από τα σημαντικότερα ευρήματα με υψηλό επίπεδο αποδεικτικής ισχύος στις μετα-αναλύσεις των RCTs (σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο ή καμία θεραπεία) είναι ο πιθανός ρόλος της μετφορμίνης στη μείωση της επίπτωσης του διαβήτη σε άτομα με προδιαβήτη ή χωρίς διαβήτη κατά την έναρξη της μελέτης. Αυτή η διαπίστωση έχει κλινική σημασία, καθώς η μετφορμίνη συνιστάται ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τον διαβήτη τύπου 2, και η χρήση της στον προδιαβήτη θα μπορούσε να διευρύνει σημαντικά την εφαρμογή της.
Ωστόσο, υπάρχουν αντικρουόμενες απόψεις σχετικά με τη χρήση της μετφορμίνης στον προδιαβήτη. Κάποιοι υποστηρίζουν ότι δεν είναι απαραίτητη, καθώς η πλειονότητα των ατόμων με προδιαβήτη δεν αναπτύσσουν διαβήτη, περίπου το ένα τρίτο επανέρχεται σε φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζης, και οι προδιαβητικοί δεν διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο μικροαγγειακών επιπλοκών. Επιπλέον, δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η χρήση της μετφορμίνης στον προδιαβήτη βελτιώνει την ποιότητα ζωής, μειώνει τη θνησιμότητα ή προσφέρει άλλα ουσιαστικά οφέλη για τους ασθενείς. Αυτές οι επιφυλάξεις εκφράστηκαν επίσης στην πρόσφατη ανασκόπηση της Cochrane.
Από την άλλη πλευρά, άλλοι υποστηρίζουν ότι η Γλυκοφάγος θα πρέπει να χορηγείται σε επιλεγμένους ασθενείς με προδιαβήτη που διατρέχουν τον υψηλότερο κίνδυνο και είναι πιο πιθανό να ωφεληθούν από τη θεραπεία. Αυτή η προσέγγιση είναι σύμφωνη με τις κατευθυντήριες οδηγίες του 2021 της Αμερικανικής Διαβητολογικής Εταιρείας, οι οποίες προτείνουν ότι, εκτός από τις αλλαγές στον τρόπο ζωής, η μετφορμίνη μπορεί να εξεταστεί για άτομα με προδιαβήτη, ιδίως εκείνους με ΔΜΣ ≥35 kg/m², ηλικία κάτω των 60 ετών και γυναίκες με ιστορικό διαβήτη κύησης.
Ανασκόπηση της βιβλιογραφίαςΣυνολικά, εντοπίσαμε 2.563 δημοσιεύσεις (Εικόνα 1) και τελικά συμπεριλάβαμε 175 άρθρα (που αντιστοιχούν σε 427 διαφορετικές μετα-αναλύσεις) σε αυτήν την ανασκόπηση. Από αυτές, 167 ήταν μετα-αναλύσεις παρατηρητικών μελετών, 147 αφορούσαν τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές (RCTs) που συνέκριναν τη μετφορμίνη με εικονικό φάρμακο ή την απουσία θεραπείας, και 113 επικεντρώνονταν στη σύγκριση της μετφορμίνης με άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα. Όλες οι μετα-αναλύσεις που συμπεριλήφθηκαν αναφέρονται στη Συμπληρωματική Λίστα Αναφορών.
Με βάση τα κριτήρια αξιοπιστίας μας, μόνο ένα εύρημα από τις παρατηρητικές μελέτες παρουσίασε ισχυρές ενδείξεις: η χρήση της μετφορμίνης φάνηκε να σχετίζεται με χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του παγκρέατος σε σύγκριση με τα σουλφονυλουρίες (RR=0.57, 95% CI: 0.51-0.64, P=7.29×10⁻²⁴). Επιπλέον, τέσσερα ακόμη ευρήματα χαρακτηρίστηκαν ως ιδιαίτερα ενδεικτικά: η χρήση της μετφορμίνης συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο θνησιμότητας σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου (RR=0.69, 95% CI: 0.61-0.77, P=3.09×10⁻¹⁰), σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (RR=0.80, 95% CI: 0.74-0.87, P=8.41×10⁻⁸), καθώς και με χαμηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας από καρδιαγγειακά νοσήματα σε διαβητικούς ασθενείς (RR=0.44, 95% CI: 0.34-0.58, P=2.50×10⁻⁹) και μειωμένη θνησιμότητα από καρκίνο στον γενικό πληθυσμό (RR=0.68, 95% CI: 0.58-0.79, P=7.49×10⁻⁷).
Αυτή η ανασκόπηση προσφέρει μια ολοκληρωμένη εικόνα της σχέσης της μετφορμίνης με διάφορα προβλήματα υγείας, λαμβάνοντας υπόψη τόσο την αποτελεσματικότητα όσο και την ασφάλειά της, όπως προκύπτει από παρατηρητικές μελέτες και κλινικές δοκιμές. Παρόλο που υπάρχουν πολλές έρευνες (427 μετα-αναλύσεις), τα δεδομένα από τις παρατηρητικές μελέτες είναι συχνά λιγότερο αξιόπιστα, λόγω διαφορών μεταξύ των ερευνών, μικρών δειγμάτων και μεροληψίας. Οι τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές παρέχουν πιο ισχυρά στοιχεία, αν και ακόμα και σε αυτές υπάρχουν ελλείψεις, όπως η απουσία δεδομένων σχετικά με τη διάρκεια της θεραπείας και τις δοσολογίες της μετφορμίνης. Επιπλέον, λίγες μετα-αναλύσεις έχουν επικεντρωθεί στις ανεπιθύμητες ενέργειες της μετφορμίνης, με εξαίρεση τις γαστρεντερικές διαταραχές όπως η ναυτία, ο έμετος και η διάρροια.
Ένα από τα βασικά ευρήματα από τις RCTs ήταν ο πιθανός ρόλος της Γλυκοφάγος στη μείωση της πιθανότητας εμφάνισης διαβήτη σε άτομα με προδιαβήτη και σε άτομα χωρίς διαβήτη. Αυτό είναι σημαντικό από κλινική άποψη, καθώς η μετφορμίνη συνιστάται κυρίως ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τον διαβήτη τύπου 2, και η χρήση της σε άτομα με προδιαβήτη θα μπορούσε να επεκτείνει σημαντικά τη χρήση της. Ωστόσο, υπάρχει διχογνωμία σχετικά με το αν πρέπει να συνταγογραφείται σε όλα τα άτομα με προδιαβήτη, καθώς πολλοί τελικά δεν αναπτύσσουν διαβήτη, ενώ περίπου το ένα τρίτο επιστρέφει σε φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζης. Ορισμένες μελέτες δείχνουν ότι η χρήση μετφορμίνης δεν βελτιώνει τη θνησιμότητα ή την ποιότητα ζωής στα άτομα με προδιαβήτη, κάτι που επισημάνθηκε και σε πρόσφατη ανασκόπηση Cochrane. Άλλοι επιστήμονες θεωρούν ότι η μετφορμίνη πρέπει να συνταγογραφείται μόνο σε άτομα με προδιαβήτη που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης διαβήτη, όπως άτομα με BMI ≥35 kg/m², άτομα κάτω των 60 ετών και γυναίκες με ιστορικό διαβήτη κύησης, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Αμερικανικής Διαβητολογικής Εταιρείας (2021). Apothekebergheim.de
