Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 είναι μια αυτοάνοση πάθηση που οφείλεται στην εκλεκτική καταστροφή των β-κυττάρων των νησιδίων του παγκρέατος, που εκκρίνουν την ινσουλίνη, από διεγερμένα Τ-λεμφοκύτταρα. Η αντιμετώπισή του συνίσταται στη χορήγηση ινσουλίνης που, παρά τις σημαντικές βελτιώσεις στη χρήση της, δεν προλαμβάνει ικανοποιητικά τις μακροχρόνιες επιπλοκές.
Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 είναι μια χρόνια νόσος που απαιτεί σχολαστική φροντίδα, εξαιτίας του νεαρού της ηλικίας του προσβαλλόμενου πληθυσμού. Τα επιδημιολογικά στοιχεία είναι ανησυχητικά και δείχνουν ότι η επίπτωσή του θα συνεχίσει να αυξάνεται τα επόμενα 10 χρόνια και η αύξηση θα αφορά κυρίως παιδιά μικρότερα των πέντε ετών. Για αυτό καταβάλλονται επισταμένες προσπάθειες να επινοηθούν νέες θεραπείες, κυρίως ανοσολογικές, προσανατολισμένες στην αντιμετώπιση των αιτιών του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1. Έχουν περάσει 30 χρόνια περίπου από τότε που ξεκίνησαν οι κλινικές μελέτες με ανοσοτροποποιητικά φάρμακα, που στοχεύουν στη διακοπή της εξέλιξης του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 και πλέον αρχίζουν να δημιουργούνται ελπίδες. Μεγάλο βήμα ήταν τον περασμένο χρόνο η ολοκλήρωση των αποτελεσμάτων τριών κλινικών μελετών μεγάλης κλίμακας, σε φάση ΙΙ και ΙΙΙ, που χρησιμοποίησαν ανοσοθεραπευτικά φάρμακα στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1.
Οι μελέτες αυτές εξέτασαν τρεις διαφορετικές ανοσολογικές παρεμβάσεις. Η μία αφορά τη δημιουργία, μέσω εμβολίου, αυτοαντισωμάτων έναντι της δεκαρβοξυλάσης του γλουταμικού οξέως (GAD), η οποία λειτουργεί ως αυτοαντιγόνο στον σακχαρώδη διαβήτη 1 και φαίνεται ότι εμπλέκεται στην έναρξη της αυτοάνοσης διαδικασίας εναντίον των β-κυττάρων. Η άλλη αφορά την ανάπτυξη μιας πρωτεΐνης (abatacept) από τη συγχώνευση του εξωκυττάριου τμήματος της πρωτεΐνης 4 των κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων (CTLA4) και τμήματος της ανθρώπινης G1 ανοσοσφαιρίνης (IgG1), που εμποδίζει τους υποδοχείς συνδιέγερσης, οι οποίοι είναι απαραίτητοι για την ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων μετά την επαφή τους με το αντιγόνο. Η τρίτη αφορά τo teplizumab, ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα (anti-CD3) έναντι του συμπλέγματος υποδοχέων CD3, που πυροδοτεί τον καταρράκτη αντιδράσεων, ο οποίος ενεργοποιεί τα Τ-λεμφοκύτταραρα, σαν αποτέλεσμα της επαφής με το αντιγόνο. Από τις τρεις παρεμβάσεις ανέκυψαν μείζονα θετικά αλλά και αρνητικά σημεία συζήτησης, που θα επηρεάσουν σημαντικά τον σχεδιασμό των επόμενων μελετών.
Το πρώτο σημαντικό εύρημα είναι ότι οι θεραπείες που χρησιμοποιούν ανοσοβιολογικούς παράγοντες, κυρίως το abatacept και το teplizumab, οι οποίοι παρεμποδίζουν τα κύρια μονοπάτια ενεργοποίησης των Τ-λεμφοκυττάρων, μπορούν να μεταβάλουν την κλινική πορεία του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 και να σταματήσουν την εξέλιξή του, προστατεύοντας τα εναπομείναντα β-κύτταρα και την ενδογενή έκκριση ινσουλίνης, αλλά και ελαττώνοντας την απαιτούμενη δόση εξωγενούς ινσουλίνης. Η μελέτη όμως με το teplizumab, που δεν πέτυχε τα σύνθετα τελικά σημεία στόχους, υπογράμμισε τη σημασία της επιλογής των τελικών σημείων στόχων μιας μελέτης. Το δεύτερο σημαντικό εύρημα είναι ότι το θεραπευτικό αποτέλεσμα του teplizumab διήρκεσε έναν χρόνο μετά τη διακοπή της θεραπείας, στοιχείο που συνιστά το πρώτο βήμα για την εισαγωγή της ανοσοανοχής στην κλινική πράξη, με την έννοια της αναστολής των παθογενετικών αντιδράσεων απουσία γενικευμένης ανοσοκαταστολής. Ανοσοκατασταλτικά φάρμακα όπως η κυκλοσπορίνη και τα CD20 μονοκλωνικά αντισώματα, που δεν είναι ειδικά για συγκεκριμένα αντιγόνα, μπορεί να έχουν σημαντικά θεραπευτικά αποτελέσματα, όμως το αποτέλεσμά τους εξαφανίζεται με τη διακοπή της θεραπείας και προφανώς η χρόνια μη ειδική ανοσοκαταστολή δεν είναι η ιδανική θεραπεία. Δεν είναι όμως γνωστές οι κλινικές επιδράσεις του CTLA4-IgG1 μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Για ασφαλή συμπεράσματα θα πρέπει να αναμείνουμε τα αποτελέσματα από μακρόχρονες μελέτες. Αντίθετα, τα ευρήματα από τη μελέτη με αυτοαντισώματα από το εμβόλιο έναντι του GAD δεν ήταν το ίδιο ενθαρρυντικά. Δεν ήταν και απρόσμενα όμως. Επιβεβαίωσαν τις προβλέψεις από προηγούμενες κλινικές μελέτες και μελέτες σε ποντίκια. Επιπλέον, και άλλα αυτοαντιγόνα έχουν αποδειχθεί αναποτελεσματικά σε ασθενεί σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 ή σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση, όπου επιτάχυναν την πορεία της νόσου.
Άλλο ανησυχητικό στοιχείο είναι ότι ενδιαφέροντα προϊόντα για την έρευνα μπορεί να παραληφθούν ή να εξαιρεθούν από την περαιτέρω εξέλιξη εξαιτίας του ότι δεν λήφθηκαν υπόψη ή δεν ερμηνεύτηκαν σωστά όλες οι πληροφορίες. Έτσι, η φάση ΙΙΙ της μελέτης με το teplizumab δεν πέτυχε τα προκαθορισμένα τελικά σημεία-στόχους, γιατί αυτά επιλέχθηκαν χωρίς να έχουν προηγουμένως επικυρωθεί από μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο. Αντίθετα, σε μετανάλυση που χρησιμοποιήθηκαν πιο συμβατικά κριτήρια στόχοι (διατήρηση της έκκρισης c-πεπτιδίου, μείωση της δόσης ινσουλίνης) διαπιστώθηκαν σημαντικές διαφορές υπέρ της ομάδας με το teplizumab σε σχέση με την ομάδα με το εικονικό φάρμακο. Το εύρημα αυτό βρίσκεται σε συμφωνία με προηγούμενες ακαδημαϊκές μικρότερες μελέτες που χρησιμοποίησαν το ίδιο ή ισοδύναμο (otelixizumab) anti-CD3 αντίσωμα. Μάλιστα, φάνηκε ότι η ανοσοπαρέμβαση είναι τόσο πιο αποτελεσματι κή όσο πιο νωρίς ξεκινά μετά τη διάγνωση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1.
Η γνώση που από τις μελέτες με ανοσοτροποποιητικές θεραπείες στον σακχαρώδη διαβήτη 1 τον περασμένο χρόνο πρέπει να ενσωματωθεί στο πλαίσιο της προηγούμενης εμπειρίας στον χώρο. Η αναγκαιότητα για δοκιμές νέων παραγόντων που να προφυλάσσουν ή να διασώζουν τη λειτουργικότητα των β-κυττάρων παραμένει. Όμως φαίνεται ότι παράγοντες ικανοί να πετύχουν τον στόχο αυτό ήδη υπάρχουν. Επομένως πρέπει να είμαστε πιο φιλόδοξοι αλλά και αυστηροί, καθώς το επόμενο βήμα δεν θα είναι να αποδείξουμε την αποτελεσματικότητα κάποιων φαρμάκων, αλλά να δείξουμε το πώς η αποτελεσματικότητα αυτή μπορεί να μεταφραστεί σε κλινικό όφελος χωρίς μείζονες παρενέργειες. x
Τεύχος 27 σελίδα 26 Πατήστε εδώ
