ΕΙΣΑΓΩΓΗ – ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣ
Ο εγκέφαλος εξαρτάται ενεργειακά από τη γλυκόζη. Αν και δεν είναι το αποκλειστικό καύσιμο, (καθώς πχ και κετόνες δύναται να χρησιμοποιηθούν ως πηγή ενέργειας), εντούτοις η εξάρτηση του εγκεφαλικού ιστού από τη γλυκόζη είναι πολύ εντονότερη εν σχέση με οποιονδήποτε άλλο ιστό του σώματος. Σε γενικές γραμμές, η συγκέντρωση γλυκόζης του εγκεφαλικού ιστού είναι ευθέως ανάλογη με τη συγκέντρωση γλυκόζης του πλάσματος Η συγκέντρωση γλυκόζης στον εγκέφαλο είναι πρακτικά μηδενική όταν η συγκέντρωση στο αίμα είναι ≤ 35mg/dl Ήπια υπογλυκαιμία έχει ως αποτέλεσμα την συνολική επιβράδυνση του ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος (αύξηση της βραδείας εγκεφαλικής δραστηριότητας) τόσο σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (Σ∆1), όσο και σε υγιείς ενήλικες Κλινικά, επιβράδυνση της οπτικής και ακουστικής αντίληψης παρατηρείται σε τιμές γλυκόζης ~55mg/dl. Έκπτωση των γνωσιακών λειτουργιών παρατηρείται σε συγκεντρώσεις γλυκόζης ορού χαμηλότερες από 40 – 55 mg/dl Tα ευρήματα αυτά έχουν αναπαραχθεί από διάφορες μελέτες5 – 8 ωστόσο η ετερογένεια μεταξύ των μελετών όσον αφορά τις διαφορετικές γνωσιακές δοκιμασίες δεν έχει επιτρέψει την διασάφηση του αν συγκεκριμένες γνωσιακές λειτουργίες είναι περισσότερο ευπρόσβλητες από άλλες στην γλυκοπενία. Εντονότερη και πιο παρατεταμένη υπογλυκαιμία μπορεί να οδηγήσει σε περαιτέρω έκπτωση του επιπέδου συνείδησης μέχρι κώματος, επιληπτικές κρίσεις, ή δραματικά εστιακά νευρολογικά συμπτώματα με κλινική εικόνα όμοια με αυτή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Ας σημειωθεί ότι, στην κλινική πράξη η συντριπτική πλειοψηφία των υπογλυκαιμικών επεισοδίων απαντάται ως επιπλοκή στα πλαίσια θεραπείας σακχαρώδη διαβήτη (Σ∆), επομένως αναπόφευκτα η εξέταση της σχέσης υπογλυκαιμίας – γνωσιακών λειτουργιών εμπλέκει την εν γένει επίδραση του Σ∆ στην εγκεφαλική λειτουργία.
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣ ΚΑΙ ∆Ε∆ΟΜΕΝΑ ΑΠΟ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΑ ΜΟΝΤΕΛΑ
A. Οξεία, ακραία, ή σοβαρή υπογλυκαιμία
Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι για να επέλθει κυτταρικός θάνατος απαιτούνται εξαιρετικά χαμηλές συγκεντρώσεις γλυκόζης (18 – 20mg/dl) για παρατεταμένες χρονικές περιόδους (συνήθως υπερβαίνουσες τα 60 λεπτά) συνοδευόμενες από παρατεταμένη ακραία έκπτωση της ηλεκτροεγκεφαλικής (HΕΓ) δραστηριότητας (ισοηλεκτρική γραμμή) για περισσότερο από 30 λεπτά9 – 11. Κατά της διάρκεια των επεισοδίων αυτών η συγκέντρωση της γλυκόζης στον εγκέφαλο είναι ουσιαστικά μη ανιχνεύσιμη. ∆ενδριτικές αλλοιώσεις παρατηρούνται περίπου 10 λεπτά μετά την έναρξη ισοηλεκτρικού HΕΓ, ενώ περίπου 30 λεπτά μετά παρατηρείται οίδημα των μιτοχονδρίων και των κυτταρικών μεμβρανών. 60 λεπτά μετά την έναρξη ισοηλεκτρικού ΗΕΓ το κυτταρόπλασμα των νευρώνων εμφανίζει ηωσινόφιλη χρώση, μορφολογία που παραπέμπει σε αποπτωτικαά κύτταρα Οι πλέον ευαίσθητοι τύποι νευρωνικών κυττάρων εντοπίζονται στον ιππόκαμπο (υπόθεμα, οδοντωτή έλικα, περιοχή CA1), στον κερκοφόρο πυρήνα, καθώς και στις επιπολείς στιβάδες του εγκεφαλικού φλοιού.
Αξίζει να σημειωθεί οτι παθολογοανατομικές/νεκροτομικές μελέτες σε ανθρώπους με αναφερόμενη σοβαρή προθανάτια υπογλυκαιμία έδειξαν παρόμοιο πρότυπο με προσβολή κατ’ εξοχήν των νευρώνων του ιπποκάμπου και του εγκεφαλικού φλοιού και κατά δεύτερο λόγο των βασικών γαγγλίων. Οι υποκείμενοι μοριακοί και βιοχημικοί μηχανισμοί που οδηγούν σε κυτταρική δυσλειτουργία και ενδεχόμενο κυτταρικό θάνατο δεν είναι πλήρως γνωστοί. Ωστόσο in vitro και in vivo μελέτες εμπλέκουν μηχανισμούς διεγερτοτοξικότητας15, αυξημένης παραγωγής ελευθέρων ριζών και φυσικά οξειδωτικού στρες, και ασφαλώς δυσλειτουργίας των ενεργειακών μηχανισμών. Οι τελευταίοι μπορεί να εμφανιστούν με σχετικά ήπια μορφή ως ελαφρά μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, ή σε σοβαρότερη και πιο παρατεταμένη υπογλυκαιμία, με τη μορφή πλήρους εξάντλησης όλων των ενεργειακών αποθεμάτων του κυττάρου.
B.Επαναλαμβανόμενα υπογλυκαιμικά επεισόδια μέτριας βαρύτητας:
Πρόσφατες μελέτες επικεντρώθηκαν στην επίδραση ηπιότερων και συντομότερων, αλλά επαναλαμβανόμενων, υπογλυκαιμικών επεισοδίων στην εγκεφαλική δομή αλλά και στις γνωσιακές επιδόσεις σε πειραματικά ζωικά μοντέλα. Όσον αφορά την εγκεφαλική δομή, επαναλαμβανόμενα επεισόδια μέτριας υπογλυκαιμίας προκάλεσαν θάνατο μικρού αριθμού κυττάρων του φλοιού, ενώ ο ιππόκαμπος παρέμεινε σχεδόν άθικτος19. Αντίθετα, η επίδοση πειραματικών ζωικών μοντέλων σε δοκιμασία αντίληψης χώρου έδειξε σημαντική βελτίωση μετά από 3 επεισόδια μέτριας υπογλυκαιμίας (55 – 30mg/dl) σε διάστημα μιας εβδομάδας20. Η ίδια ερευνητική ομάδα εξέτασε την επίδραση μακροχρόνιας επαναλαμβανόμενης υπογλυκαιμίας στην ίδια δοκιμασία αντίληψης χώρου. Η υπογλυκαιμία (46mg/dl) επιτεύχθηκε με τη χορήγηση ινσουλίνης σε εβδομαδιαία βάση επί 11 μήνες.
Η επίδοση αξιολογήθηκε μετά από 4, 8 και 12 μήνες και, αντίθετα με την αρχική υπόθεση, διαπιστώθηκε σημαντική βελτίωση στα πειραματόζωα που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με ινσουλίνη και είχαν υποστεί υπογλυκαιμικά επεισόδια.
ΚΛΙΝΙΚΟΕΠΙ∆ΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ∆Ε∆ΟΜΕΝΑ
Σακχαρώδης ∆ιαβήτης τύπου 1
Αρχικά, πρέπει να τονιστεί ότι ο Σ∆1 συνδέεται με έκπτωση των γνωσιακών λειτουργιών, κυρίως της οπτικής αντίληψης, ψυχοκινητικής ταχύτητας καθώς και της προσοχής, ενώ η μνήμη, η ικανότητα μάθησης και οι γλωσσικές λειτουργίες δεν παρουσίασαν κάποια σημαντική διαφορά [μεταανάλυση 33 μελετών ασθενών-μαρτύρων ηλικίας 18 – 50 ετών22]. Παρόλα αυτά, περίπου 18 χρόνια παρακολούθησης στη μελέτη DCCT/ΕDIC, σε 1144 διαβητικούς τύπου 1, δεν έδειξε κάποια σημαντική έκπτωση σε καμία από τις 8 γνωσιακές λειτουργίες που αξιολογήθηκαν με λεπτομερείς εξετάσεις στους ασθενείς με υπογλυκαιμικά επεισόδια. Παρόμοια ευρήματα διαπιστώθηκαν και σε μεταανάλυση της συσχέτισης υπογλυκαιμικών επεισοδίων και γνωσιακών λειτουργιών. Αντιθέτως, η γνωσιακή δυσλειτουργία βρέθηκε να σχετίζεται πρωτίστως με μεγαλύτερη ηλικία, χαμηλότερο επίπεδο εκπαίδευσης και διαχρονικά υψηλότερες τιμές γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης.
Εξαίρεση αποτελούν τα παιδιά μικρότερης ηλικίας (η μελέ τη DCCT/EDIC περιέλαβε ασθενείς >13 ετών): Μεταανάλυση σχετικών μελετών κατέδειξε μια ασθενή μεν, σαφή δε, συσχέτιση μεταξύ υπογλυκαιμικών επεισοδίων και γνωσιακών επιδόσεων και ειδικότερα χαμηλότερο λεκτικό IQ25. Παρομοίως, μια μεταανάλυση 441 παιδιών με Σ∆1 με επαναλαμβανόμενα σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια, έναντι 560 παιδιών Σ∆1 χωρίς υπογλυκαιμικά επεισόδια, έδειξε χαμηλότερες επιδόσεις όσον αφορά τη μνήμη, τη λεκτική ροή και τον συνολικό δείκτη νοημοσύνης, ενδεχομένως διότι ο αναπτυσσόμενος παιδικός εγκέφαλος είναι περισσότερο ευάλωτος στην γλυκοπενία.
Σακχαρώδης ∆ιαβήτης τύπου 2
Η εικόνα στον Σ∆ τύπου 2 (Σ∆2) είναι πιο περίπλοκη. Τα άτομα αυτά έχουν εμφανώς μεγαλύτερο “φορτίο” εγκεφαλικής επιβάρυνσης, ορατό νευροαπεικονιστικά, μεγαλύτερη ηλικία και συννοσηρότητες, όπως αρτηριακή υπέρταση, υπερχοληστερολαιμία και βλάβες των μεγάλων αγγείων, που συνολικά επηρεάζουν αρνητικά την εγκεφαλική λειτουργία. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι ασθενείς με Σ∆2, σε αντίθεση με τον Σ∆1, εμφανίζουν έκπτωση της μνήμης και της ικανότητας μάθησης.
Επιπλέον, οι ασθενείς με Σ∆2 παρουσιάζουν αυξημένο (έως και διπλάσιο) κίνδυνο εμφάνισης αγγειακής άνοιας, αλλά και νόσου Alzheimer αν και ο ακριβής παθογενετικός μηχανισμός δεν έχει διακριβωθεί ακόμη. Η επίδραση υπογλυκαιμικών επεισοδίων στις γνωσιακές επιδόσεις ασθενών με Σ∆2 δεν έχει μελετηθεί επαρκώς. Ωστόσο, αξίζει να σημειωθεί ότι στη μελέτη Memory in Diabetes (MIND – υπομελέτη της ACCORD)32 η εντατική ελάττωση των επιπέδων γλυκόζης δεν έδειξε κάποια βελτίωση στην γνωσιακή λειτουργία ή τον συνολικό εγκεφαλικό όγκο μετά από παρακολούθηση 40 μηνών.
ΓΙΑΤΙ ΤΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΤΩΝ ΚΛΙΝΙΚΟΕΠΙ∆ΗΜΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΜΕΛΕΤΩΝ ∆ΕΝ ΑΝΤΙΚΑΤΟΠΤΡΙΖΟΥΝ ΤΙΣ ΕΝ∆ΕΙΞΕΙΣ ΑΠΟ ΤΙΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ/ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ;
1) Σε πραγματικές καταστάσεις είναι εξαιρετικά δύσκολο να
επιτευχθούν συνθήκες ακραίας υπογλυκαιμίας (τόσο σε βαρύτητα, όσο και σε διάρκεια) ανάλογες με αυτές που επιτυγχάνονται σε περιβάλλον εργαστηριακών πειραμάτων. Ακόμη και η αναφερόμενη ως “μέτρια” υπογλυκαιμία (σε επίπεδα 35 – 45mg/dl) αν και παρατηρείται στην κλινική πράξη, εντούτοις σπάνια είναι τόσο συχνή, και κυρίως τόσο παρατεταμένης διάρκειας.
2) Τα άτομα με διαβήτη, ιδιαίτερα οι χρονίως πάσχοντες, εμφανίζουν δομικές αλλοιώσεις τόσο στον φλοιό όσο και στις υποφλοιώδεις περιοχές του εγκεφάλου. Οι αλλοιώσεις αυτές σχετίζονται με ήπιες αρχικά, αλλά αναμφισβήτητες διαταραχές των γνωσιακών λειτουργιών. Οι κλινικοαπεικονιστικές αυτές διαταραχές αρχίζουν συχνά πριν την κλινική διάγνωση και την έναρξη θεραπείας του Σ∆ και επομένως προηγούνται χρονικά τυχόν υπογλυκαιμικών επεισοδίων. Το γεγονός αυτό δυσχεραίνει την «απομόνωση» της επίδρασης των υπογλυκαιμικών επεισοδίων τόσο στην δομή όσο και τη λειτουργία του εγκεφάλου στους ασθενείς αυτούς.
3) Τέλος, οι κλινικοεπιδημιολογικές μελέτες βασίζονται κατ’ εξοχήν στην αναγνώριση και ανάκληση των συμπτωμάτων της υπογλυκαιμίας από τους ίδιους τους ασθενείς, ενώ είναι γνωστό οτι επαναλαμβανόμενα υπογλυκαιμικά επεισόδια αυξάνουν τον ουδό αναγνώρισης των συμπτωμάτων σε διαβητικούς ασθενείς.
Επιπλέον, η έκπτωση της εγκεφαλικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια ενός υπογλυκαιμικού επεισοδίου είναι ενδεχόμενο να επηρεάσει την ικανότητα ανάκλησης του επεισοδίου από τον ασθενή κι εν τέλει την ακρίβεια της αναφερόμενης συχνότητας υπογλυκαιμικών επεισοδίων στις μελέτες αυτές.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Συμπερασματικά, παρ’ όλες τις έντονες φυσιοπαθολογικές ενδείξεις σε πειραματόζωα, οι κλινικοεπιδημιολογικές μελέτες δεν έχουν επιβεβαιώσει συσχέτιση μεταξύ της χρόνιας, επαναλαμβανόμενης υπογλυκαιμίας και της έκπτωσης των γνωσιακών λειτουργιών, με εξαίρεση την πρώιμη παιδική ηλικία. Καλά σχεδιασμένες προοπτικές μελέτες είναι απαραίτητες για περαιτέρω κατανόηση της επίδρασης της υπογλυκαιμίας στην εγκεφαλική λειτουργία.
Τεύχος 50 σελίδα 21 Πατήστε εδώ
