Κατά τον 19ο και τις αρχές του 20ου αιώνα, η διφθερίτιδα, η ιλαρά και η παρωτίτιδα αποτελούσαν φοβερές οικιακές λέξεις. Κάθε χρόνο, στον πολιτισμένο κόσμο, οι ασθένειες αυτές προσέβαλαν εκατοντάδες χιλιάδες άτομα και συνέβαλαν σε δεκάδες χιλιάδες απώλειες ζωής. Κατ’ εξοχήν τρωτά ήταν τα παιδιά στα βακτηρίδια και τους ιούς, που οδηγούσαν σε τρομακτικές απώλειες ζωής. Σήμερα όμως, τα λοιμώδη αυτά νοσήματα έχουν λησμονηθεί με την ανακάλυψη και εφαρμογή ενός από τα πλέον ισχυρά και οικονομικά ωφέλιμα όπλα: τα εμβόλια.
Τώρα, το JDRF προσπαθεί να προσθέσει στη δύναμη των εμβολίων για την πρόληψη ακόμη μιας νόσου: του τύπου 1 διαβήτη, ο οποίος -ως γνωστόν- προκαλεί το ανοσοσύστημα να επιτεθεί κατά των φυσιολογικών, υγιών, ινσουλινοπαραγωγών β-κυττάρων του παγκρέατος. Αυτή η αυτοάνοση επίθεση εξελίσσεται σιωπηρά για ένα διάστημα, αλλά τελικά οδηγεί σε δραστική ανεπάρκεια ινσουλίνης, της απαραίτητης ορμόνης για να δύνανται τα κύτταρα να χρησιμοποιήσουν τη γλυκόζη για ενέργεια. Η απώλεια β-κυττάρων έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων σακχάρου στο αίμα, που αναγκάζει τα πάσχοντα άτομα να κάνουν ενέσεις ινσουλίνης επανειλημμένως καθημερινά για να επιζήσουν και για να αποφύγουν επιπλοκές, όπως οφθαλμοπάθεια και νεφρική ανεπάρκεια.
Κατωτέρω, περιγράφονται πώς νέες απόψεις για τη λειτουργία του ανοσοσυστήματος και πώς αυτό συμπλέκεται με τα β-κύτταρα, δίνοντας στους επιστήμονες ένα απροσδόκητο πλεονέκτημα για την ανάπτυξη εμβολίου κατά του διαβήτη. Το JDRF υποστηρίζει οικονομικά δύο δωδεκάδες προκλινικά ερευνητικά προγράμματα και τέσσερις κλινικές μελέτες, που εστιάζονται ευρέως από την απελευθέρωση εμβολίων διαβήτη σε γενετικώς τροποποιημένα μαρούλια (!) μέχρι την ενσωμάτωση των εμβολίων διαβήτη σε νανοσωματίδια και απελευθέρωση των εμβολίων ως συστατικά θνησκόντων κυττάρων. Κατά τον Richard Insel, MD, ανώτερο επιστημονικό σύμβουλο του JDRF, πριν τρία με τέσσερα χρόνια αποφασίστηκε ότι η κατεύθυνση για ανάπτυξη εμβολίου διαβήτη ήταν πολύ ορθή. Έτσι, ξεκίνησε η επιχορήγηση και της έρευνας πρώιμης ανακάλυψης, αλλά και τις ύστερης μεταφραστικής έρευνας για την ανακάλυψη και την ανάπτυξη ποικιλίας υποψηφίων εμβολίων διαβήτη με ξεχωριστούς μηχανισμούς δράσεως, ελπίζοντας ότι ένας ή περισσότεροι από αυτούς θα αποδειχθούν επιτυχείς.
Στοχοποίηση της αιτίας-ρίζας του τύπου 1 διαβήτη
Επιτυγχάνοντας ανοχή.
Ο τύπος 1 διαβήτης αρχίζει όταν το ανοσοσύστημα αναγνωρίζει λανθασμένα τα β-κύτταρα ως ξένο επιδρομέα και τα καταστρέφει σε μια αποπροσανατολισμένη επίθεση, που αντικατοπτρίζει την απώλεια ανοσοανοχής για τα κύτταρα του ίδιου οργανισμού. Ένα εμβόλιο διαβήτη θα βοηθούσε να αποκατασταθεί η ανοχή αυτή με επανεκπαίδευση του ανοσοσυστήματος να αναγνωρίζει τα β-κύτταρα ως φυσιολογικό τμήμα του οργανισμού. Τα εμβόλια όχι μόνο έχουν τη δυνατότητα να αποκαθιστούν την ανοσοανοχή, αλλά και να προλαμβάνουν την απώλειά της. Στα δύο πρόσφατα χρόνια, το JDRF έδωσε προτεραιότητα στην ανάπτυξη εμβολίων διαβήτη αντιγόνων ειδικών ανοσογόνων των β-κυττάρων. Τα εμβόλια αυτά, στοχεύουν ειδικώς μία ή περισσότερες πρωτεΐνες μέσω του ειδικού αυτοάνοσου μηχανισμού που συνδέεται με τον τύπο 1 διαβήτη.
Τα ειδικά αντιγονικά εμβόλια δρουν όπως τα παραδοσιακά εμβόλια που έχουν αναπτυχθεί για λοιμώδη νοσήματα, όπως η ιλαρά, αλλά σε αντίθετη κατεύθυνση. Αντί να διδάσκουν το ανοσοσύστημα να επιτεθεί κατά του ανεπιθυμήτου επιδρομέα, που μπο ρεί ή δεν μπορεί κάποτε να συναντήσει, το εμβόλιο διδάσκει το ανοσοσύστημα να μην επιτεθεί σε κάτι που συναντά καθημερινά: τα κύτταρα του ίδιου οργανισμού. Έως τώρα, οι ερευνητές έχουν αναγνωρίσει τέσσερα μόρια εντός των β-κυττάρων, τα GAD65, ZnΤ8, IA-2 και την ινσουλίνη, κατά των οποίων επιτίθεται το ανοσοσύστημα. Πιστεύεται ότι αρχικά το ανοσυσύστημα στοχεύει εναντίον ενός από αυτά τα μόρια. Παρά ταύτα, καθώς η νόσος εξελίσσεται, το ανοσοσύστημα μπορεί να επιτεθεί και κατά των υπολοίπων.
Ιδεωδώς, ένα εμβόλιο πρέπει να χορηγείται στα πρώτα στάδια της νόσου, πριν εξελιχθεί η αυτοάνοση διαδικασία, ή ακόμη και πριν ξεκινήσει. Αν προηγηθεί ο εμβολιασμός, πιθανότατα θα είναι σε θέση να προλάβει την ανοσοεπίθεση από το να καταστεί πολύ επιθετική και έτσι να μην καταστρέψει πολλά β-κύτταρα προκαλώντας ινσουλινοεξάρτηση και διαβήτη. Επειδή η επίθεση κατά του ανοσοσυστήματος στον τύπο 1 διαβήτη δυνατόν να επηρεάσει διαφορά μόρια ή έναν αριθμό μορίων μέσα στα β-κύτταρα, εμβόλιο που θα δράσει σε ορισμένα άτομα μπορεί να μη δρα σε άλλους, όπως εξηγεί ο Bart Roep, PhD, ανοσολόγος και καθηγητής στο πανεπιστήμιο του Leiden της Ολλανδίας, ο οποίος είναι και σύμβουλος για αρκετές κλινικές μελέτες που δοκιμάζουν τα ειδικά αντιγονικά εμβόλια. Είναι γνωστό ότι διάφορα αντιγόνα αναγνωρίζονται διαφορετικά από κάθε άτομο, ούτως ώστε ένα εμβόλιο που στοχεύει ένα πολύ ειδικό αντιγόνο δυνατόν να δρα μόνο σε μια ομάδα ανθρώπων. Η ελπίδα είναι να ανακαλυφθεί εμβόλιο που θα δρα σε όλους, αλλά αυτό παραμένει δύσκολο, επειδή ο τύπος 1 διαβήτης είναι μια τόσο ετερογενής νόσος.
Αν η ανάπτυξη τέτοιου εμβολίου επιτευχθεί, όσον αφορά την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια, θα είναι δυνατή η χορήγησή του προληπτικά σε όλα τα παιδιά στη βρεφική ηλικία και ουσιαστικά θα αποτελεί την ίαση για τα παιδιά που κινδυνεύουν να αναπτύξουν τη νόσο. Σε εκείνους που ήδη έχουν εμφανίσει τύπο 1 διαβήτη, το εμβό λιο θα μπορούσε να χορηγηθεί σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες, όπως στην αναγέννηση β-κυττάρων ή τη μεταμόσχευση. Διορθώνοντας τη ρίζα της αιτίας του τύπου 1 διαβήτη και επανισορροπώντας το ανοσοσύστημα, ένα αντιδιαβητικό εμβόλιο θα δίδασκε το ανοσοσύστημα να μην επιτίθεται στα νεοαποκτηθέντα β-κύτταρα και να εξαφανίζει ή να ελέγχει μακροχρόνια την ειδική για τα β-κύτταρα αυτοανοσία.
Χτυπώντας τη ρίζα-αιτία του τύπου 1 διαβήτη
Στοχευμένη επίθεση. Κατά το παρελθόν, τα καλύτερα εργαλεία για να αμβλυνθεί η ανοσοεπίθεση κατά των β-κυττάρων χρησιμοποιήθηκαν φάρμακα, τα οποία καταστέλλουν κάθε συστατικό του ανοσοσυστήματος.
Αν και αυτές οι ανοσοκατασταλτικές θεραπείες είχαν κάποια επιτυχία, σε ορισμένες κλινικές μελέτες, όπως στις μεταμοσχεύσεις, δυστυχώς εξασθενούν την ικανότητα του οργανισμού να καταπολεμά λοιμώξεις και όγκους, μπορούν δε να προκαλέσουν άλλα ανεπιθύμητα αποτελέσματα. Σκοπός της έρευνας για εμβόλιο διαβήτη είναι η ανάπτυξη θεραπείας με μια προσέγγιση περισσότερο προσαρμοσμένη και στοχευμένη. Αντί να καταστέλλει ολόκληρο το ανοσιακό σύστημα, ένα εμβόλιο στοχεύον αντισώματα που θα έχει σκοπό να εξαφανίσει ή να παραλύσει μόνο τα καταστρεπτικά κύτταρα Τ, τα οποία εκλεκτικά καταστρέφουν τα β-κύτταρα. Αρκετά υποψήφια πολλά υποσχόμενα εμβόλια βρίσκονται σε φάση αναπτύξεως, τα οποία όχι μόνο επιλεκτικά στοχεύουν και καταστρέφουν αυτά, τα καταστρεπτικά κύτταρα Τ, αλλά οπισθοδρομούν τα ρυθμιστικά κύτταρα Τ στο ανοσιακό σύστημα. Επειδή τα εμβόλια αυτά σκοπεύουν να επανεκπαιδεύσουν το ανοσοσύστημα, αντί να το καταστείλουν, τα αποτελέσματά τους μπορεί να είναι μακροχρόνια και δυνητικά ασφαλέστερα από τις γενικές ανοσοτροποποιητικές θεραπείες.
Υφίστανται διάφοροι τρόποι σχεδιασμού ενός εμβολίου, το οποίο θα μπορεί να προκαλέσει στοχευμένη επίθεση και να επάγει ανοσοανοχή. Για παράδειγμα, οι ερευνητές εργάζονται με διάφορα συστατικά εμβολίων, σε συνδυασμό με αυτοαντιγόνα κατά των β-κυττάρων και προσπαθούν με ποικίλους τρόπους να διατυπώσουν ή να συσκευάσουν το εμβόλιο.
Οι ερευνητές επίσης πειραματίζονται με τρόπους χορηγήσεως των εμβολίων, όπως με ένεση έναντι καταπόσεως. Κάθε στρατηγική προσπαθεί ξεχωριστά να επανισορροπήσει αμφότερες τις ανοσολογικές αντιδράσεις, την καταστροφική και την προστατευτική. Τα εμβόλια χορηγούνται μέσω πολλαπλών οδών: από τη μύτη, μέσω του γαστρεντερικού συστήματος, συστηματικά μέσω του δέρματος ή κατ’ ευθείαν στην κυκλοφορία του αίματος.
Αν και υπάρχουν διάφοροι τρόποι για να προσεγγισθεί το ανοσοσύστημα, η ανταπόκριση ποικίλει ανάλογα της οδού χορηγήσεως. Για παράδειγμα, όταν το ανοσοσύστημα αναγνωρίζει κάποια ουσία που εισήλθε στον οργανισμό μέσω της μύτης ή του στόματος, εφαρμόζει διαφορετικούς κανόνες για το αν πρέπει να του επιτεθεί ή να το αγνοήσει, αντίθετα με το αν χορηγήθηκε μέσω της κυκλοφορίας του αίματος. Συνεπώς, πρέπει να σχεδιασθούν προσεγγίσεις βασιζόμενες στη σχεδιαζόμενη οδό χορηγήσεως. Αν κάποια από αυτές τις προσεγγίσεις σημειώσει επιτυχία, θα είναι δυνατόν να εφαρμοσθεί η ειδική αυτή τεχνολογία για τη θεραπεία αρκετών αυτοάνοσων νοσημάτων, όχι μόνο του τύπου 1 διαβήτη, αλλά για παράδειγμα και της σκλήρυνσης κατά πλάκας και της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Ένα εμβόλιο που αναπτύσσεται για μια αυτοάνοση νόσο, θα μπορεί να χρησιμοποιηθεί για κάποια άλλη, αλλάζοντας το αυτοαντιγόνο και εφαρμόζοντας την ίδια πλατφόρμα εμβολίων.
Χτυπώντας τη ρίζα της αιτίας του τύπου 1 διαβήτη
Ένας εύρωστος αγωγός. Ο Pere Santamaria, MD, PhD, διευθυντής του ερευνητικού κέντρου για τον διαβήτη Julia McFarlane της ιατρικής σχολής του πανεπιστημίου του Calgary στον Καναδά και η ομάδα του ανέπτυξαν ένα εμβόλιο, με το οποίο ήταν σε θέση να αμβλύνουν τα περισσότερα από τα καταστρεπτικά κύτταρα Τ, τα υπεύθυνα να επιτίθενται και να καταστρέφουν β-κύτταρα σε ποντίκια που έχουν προδιάθεση για ανάπτυξη τύπου 1 διαβήτη. Στα ποντίκια αυτά απεδείχθη ότι το εμβόλιο προλαμβάνει ή καθυστερεί την εμφάνιση τύπου 1 διαβήτη και μάλιστα να αναστρέφει τον διαβήτη χωρίς να περιορίζει το συνολικό ανοσοσύστημα. Η ομάδα ανέπτυξε μια εταιρεία, την «Parvus Therapeutics, Inc.», η οποία εργάζεται στην προώθηση της έρευνας σε δοκιμασία κλινικού εμβολίου σε ανθρώπους. Σχεδιασμένο με τεχνολογία βασιζόμενη σε νανοσωματίδια, το εμβόλιο του Santamaria δρα εξαφανίζοντας αυτά τα λίαν καταστρεπτικά κύτταρα Τ, ενώ παράγονται περισσότερα προστατευτικά ρυθμιστικά κύτταρα Τ, προσέγγιση που οδηγεί το ανοσοσύστημα σε ανοσοανοχή.
Η «Selecta Biosciences, Inc.», νέα βιοτεχνολογική φαρμακευτική εταιρεία, προσπαθεί επίσης να αναπτύξει εμβόλιο βασιζόμενο σε νανοσωματίδια. Αντίθετα, ο Miller στο πανεπιστήμιο Northwestern τοποθετεί το εμβόλιο σε κύτταρα που ευρίσκονται προ του θανάτου τους προκειμένου να μιμηθεί πώς το ανοσοσύστημα μαθαίνει να ανέχεται νεκρά κύτταρα στον οργανισμό. Όπως το εμβόλιο του Santamaria, το εμβόλιο του Miller δρα με αναδιάταξη της παραγωγής αυτών των προστατευτικών ρυθμιστικών κυττάρων Τ, αλλά αντί να καταστρέφει τα καταστρεπτικά κύτταρα Τα, η ομάδα του Miller ανακάλυψε τρόπους να τα παραλύει. Προκειμένου να ενεργοποιηθεί ένα καταστρεπτικό κύτταρο Τ χρειάζονται δύο σήματα. Έτσι, χρησιμοποιώντας θνήσκοντα κύτταρα ως φορείς του εμβολίου, ο Miller ανακάλυψε τρόπο να δίδεται το ένα σήμα, χωρίς το δεύτερο σήμα.
Και αυτό γιατί δίχως το δεύτερο σήμα, τα κύτταρα Τ που στοχεύουν ειδικά τα ινσουλινοπαραγωγά κύτταρα του παγκρέατος, δεν διαθέτουν τις σωστές προϋποθέσεις να προωθούνται στα β-κύτταρα και να εκτελούν την αποστολή τους. Ενώ ο Miller και ο Santamaria παρασκευάζουν τα εμβόλιά τους σε κύτταρα και σε νανοσωματίδια στην προσπάθεια να ερεθίσουν και να κατευθύνουν την ανοσιακή άμυνα, ο Mark Peakman, MD, PhD, καθηγητής της κλινικής ανοσολογίας στο King’s College και διευθυντής του κέντρου του JDRF για τα γονίδια, την αυταονοσία και την πρόληψη του διαβήτη, στο Λονδίνο, επαφίεται αντιθέτως σε τμήμα πρωτεΐνης ή πεπτιδικό εμβόλιο, το οποίο ενίεται απ’ ευθείας στον οργανισμό. Ο Peakman πιστεύει ότι η ένεση των εμβολίων χωρίς φορέα ευνοεί την ανοσανταπόκριση και υποβοηθά να προωθείται τον αριθμό των ρυθμιστικών κυττάρων Τ. O Henry Daniell, PhD, μοριακός βιολόγος και πρόεδρος Δ.Σ. στο πανεπιστήμιο της κεντρικής Florida, συσκευάζει εμβόλιο σε εμβιομηχανοποιημένο μαρούλι, το στεγνώνει με ψύξη και το σχηματίζει σε δισκίο.
Το περίβλημα των φυτικών κυττάρων δεν διασπώνται από τα ένζυμα του οργανισμού, αλλά μπορεί να διατηρηθεί από βακτηρίδια στο έντερο. Μικροσκοπικές τρύπες επιτρέπουν την έξοδο του εμβολίου από το μαρούλι και την είσοδό του στο έντερο. Με πρόσδεσή του σε πρωτεΐνη του δονακίου της χολέρας, το εμβόλιο του Daniell μπορεί κατά προτίμηση να επάγει ανοσοανοχή. Πριν από δύο έτη, ο Michael Czech, PhD., καθηγητής της βιοχημείας και της μοριακής φαρμακολογίας στο ιατρικό κέντρο του πανεπιστημίου της Μασσαχουσέττης και η ομάδα του ανέπτυξαν τεχνολογία, η οποία μπορεί να φορτώνει κύτταρα με ζύμη με μόρια σιωπήσεως γονιδίων, τα RNAis. Ανοσοκύτταρα του οργανισμού, τα οποία καλούνται κύτταρα παρουσιάσεως αντιγόνου, προσλαμβάνουν αυτά τα ενθυλακωμένα σε ζύμη RNAis, σιωπούν τα κύτταρα παρουσιάσεως αντιγόνου, προλαμβάνοντας αυτά δίνουν σήμα στα καταστρεπτικά κύτταρα Τ να εκπληρώσουν το ανοσοσύστημα να επιτεθεί στα β-κύτταρα.
Αρκετές δοκιμασίες εμβολίων τρέχουν σήμερα για να καθορίσουν πώς το ανοσοσύστημα αναγνωρίζει την ινσουλίνη, ένα αυτοαντιγόνο στον τύπο 1 διαβήτη, χορηγώντας ινσουλίνη απευθείας στον οργανισμό. Το JDRF προχωρεί παράλληλα δύο κλινικές δοκιμασίες φάσης ΙΙ, για να καθορισθεί αν η χορήγηση εμβολίου ινσουλίνης από το στόμα ή τη μύτη συμβάλλει στη διαφορά πρόληψης του τύπου 1 διαβήτη. Μια από τις πρωτοβουλίες αυτές, η prePOINT ερευνά αν η από το στόμα χορήγηση ινσουλίνης, σε τέσσερις διαφορετικές δόσεις, μπορεί να προλάβει το ανοσοσύστημα από το να επιτεθεί κατά της ινσουλίνης στα παιδιά που διαθέτουν υψηλό γενετικό κίνδυνο για την ανάπτυξη τύπου 1 δια βήτη. Η άλλη πρωτοβουλία, η ΙΝΙΤΙΙ, εξετάζει αν χορήγηση ινσουλίνης ενδορρινικά θα μπορούσε να προλάβει την εμφάνιση του διαβήτη σε άτομα των οποίων το ανοσοσύστημα έχει ήδη αρχίσει την επίθεσή του κατά του μορίου της ινσουλίνης. Στη δοκιμασία ΙΝΙΤΙΙ οι συμμετέχοντες έχουν αρχίσει ήδη τη διαδικασία για την εμφάνιση του διαβήτη, αλλά διαθέτουν ακόμη αρκετά β-κύτταρα και ινσουλίνη για να διατηρούν υγιή επίπεδα γλυκόζης στο αίμα.
Στο στάδιο αυτό της νόσου, το παν είναι να διασωθούν τα β-κύτταρα και να προληφθεί η ανάπτυξη του τύπου 1 διαβήτη.
Τεύχος 25 σελίδα 22 Πατήστε εδώ
